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一、液体制剂的特点、分类和质量要求
(一)液体制剂的特点
1.液体制剂的优点
①药物以分子或微粒状态分散在介质中,分散度大,吸收快,能较迅速地发挥药效
②给药途径多,可以内服,也可以外用
③易于分剂量,服用方便,特别适用于婴幼儿和老年患者
④能减少某些药物的刺激性
⑤有利于提高药物的生物利用度。
2.液体制剂的不足
①药物分散度大,受分散介质的影响,易引起 药物的化学降解,使药效降低甚至失效
②体积较大、携带、运输、贮存都不方便
③易霉变,需加入防腐剂
④非均匀性液体制剂,药物的分散度大,分散粒子具有很大的比表面积,易产生一系列的物理稳定性问题。
(二)液体制剂的分类
1.按分散系统分类
(1)均相液体制剂:低分子溶液剂也称溶液剂;高分子溶液剂也称亲水胶体溶液。
(2)非均相液体制剂:包括溶胶剂(又称疏水胶体溶液)、乳剂和混悬剂。
2.分散体系中微粒大小与特征
二、液体制剂的溶剂和附加剂
(一)液体制剂的常用溶剂
1. 极性溶剂
如水、甘油、二甲亚砜(DMSO,万能溶剂)。
2.半极性溶剂
如乙醇、丙二醇、聚乙二醇300~600。
3.非极性溶剂
如脂肪油、液状石蜡、乙酸乙酯等。
(二)液体制剂常用附加剂
1. 增溶剂
常用的增溶剂为聚山梨酯类(吐温类)和聚氧乙烯脂肪酸酯类(司盘类)等,最适HLB为15~18。
2.助溶剂
助溶剂多为低分子化合物,与药物形成络合物,如碘在水中溶解度为1:2950,如加适量的碘化钾,可明显增加碘在水中溶解度,能配成含碘5%的水溶液。此时,碘化钾为助溶剂。
3.潜溶剂
与水形成潜溶剂的有:乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。
4.防腐剂
①对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类);
②苯甲酸及其盐:苯甲酸未解离的分子抑菌作用强,最适pH值是4.0。溶液pH值增高时解离度增大,防腐效果降低;
③山梨酸:发挥防腐作用的是未解离的分子,在pH值4.0水溶液中效果较好;
④苯扎溴铵(新洁尔灭):为阳离子表面活性剂;
⑤醋酸氯已定(醋酸洗必泰);
其他:如邻苯基苯酚、桉叶油、桂皮油、薄荷油。
5.矫味剂
甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂等。
6. 着色剂
天然色素和合成色素。
7.其他附加剂
抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂等。
三、药物溶液的形成理论
(一)药用溶剂的性质
极性影响溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。介电常数大的溶剂极性大,介电常数小的溶剂极性小。溶解度参数越大,极性越大。
(二)药物的溶解度
1.药物的溶解度表示方法
溶解度系指在一定温度(气体在一定压力)下,在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量,是反映药物溶解性的重要指标。溶解度:一定温度下 100g 溶剂中(或 100g 溶液或 100ml 溶液)溶解溶质的最大克数。药典:极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶。准确的溶解度:一份溶质(1g或lml)溶于若干毫升溶剂。
2.影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法
(1)药物溶解度与分子结构:若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间的作用力,则药物溶解度小;反之,则溶解度大,即“相似相溶”。在极性溶剂中,如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键,则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键,则在极性溶剂中的溶解度减小,而在非极性溶剂中的溶解度增大。有机弱酸、弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。
(2)溶剂化作用与水合作用:药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强,以至于阳离子周围保持有一层水。离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素。离子的水合数目随离子半径增大而降低,这是由于半径增加,离子场减弱,水分子容易从中心离子脱离。一般单价阳离子结合4个水分子。药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的解度。
(3)多晶型的影响:晶型不同,导致晶格能不同,药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。无定型为无结晶结构的药物,无晶格束缚,自由能大,所以溶解度和溶解速度较结晶型大。在多数情况下,溶解度和溶解速度按水合物<无水物<有机化物的顺序排列。
(4)粒子大小的影响:对于可溶性药物,粒子大小对溶解度的影响不大;而对于难溶性药物,粒子半径>2000nm时粒径对溶解度无影响,但粒子大小在0.1~100nm时溶解度随粒径减小而增加。
(5)温度的影响:温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热(△Hs>0)还是放热(△Hs<0)。当△Hs>0时,溶解度随温度升高而升高;如果△Hs<0,则溶解度随温度升高而降低。
(6)pH与同离子效应:多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类,这些药物在水中的溶解度受pH影响很大。一般向难溶性盐类的饱和溶液中加入含有相同离子的化合物时,其溶解度降低,这是由于同离子效应的影响。
(7)混合溶剂的影响:在混合溶剂中各溶剂在某一比例时,药物的溶解度比在各单纯溶剂中的溶解度出现极大值,称为潜溶,这种溶剂称为潜溶剂。
(8)添加助溶剂的影响:常用的助溶剂可分为:①某些有机酸及其钠盐,如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等;②酰胺类,如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。
(9)添加增溶剂的影响:表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度,是表面活性剂在水中形成“胶束”的结果。影响增溶的因素有:①增溶剂的种类,如对于强极性或非极性药物同系物的碳链愈长,非离子型增溶剂的HLB值愈大,其增溶效果也愈好;但对于极性低的药物,结果恰好相反;②药物的性质,增溶剂的种类和浓度一定时,同系物药物的分子量愈大,增溶量愈小;③加入顺序,有增溶试验证明,如将增溶剂先溶于水再加入药物中,则药物几乎不溶;药物与增浴剂混合,然后再加水稀释则能很好溶解;④增溶剂的用量,温度一定时,加入足够量的增溶剂可得到澄清溶液,稀释后仍然保持澄清;若配比不当则得不到澄清溶液,或在稀释时变为浑浊。
(三)药物的溶解速度
1.药物溶出速度的表示方法
溶出过程包括两个连续的阶段,首先是溶质分子从固体表面溶解,形成饱和层,然后在扩散作用下经过扩散层,再在对流作用下进入溶液主体内。固体药物的溶出速度主要受扩散控制,可用Noyes-Whitney方程表示:dC/dt=KS(Cs-C)。
2.影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法
(1)固体的表面积:同一重量的固体药物,其粒径越小,表面积越大;对同样大小的固体药物,孔隙率越高,表面积越大。
(2)温度:温度升高,药物的溶解度增大,溶出速度加快。
(3)溶出介质的体积:溶出介质的体积小,溶液中的药物浓度高,溶出速度慢。
(4)扩散系数:药物在溶出介质中的扩散系数越大,溶出速度越快,
(5)扩散层的厚度:扩散层的厚度愈大,溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关,搅拌速度快,扩散层薄,溶出速度快。
(四)药物溶液的性质与测定方法
1.药物溶液的渗透压
(1)渗透压:半透膜是药物溶液中的溶剂分子可自由通过,而药物分子不能通过的膜。渗透压的单位以渗量Osm表示,即渗透摩尔浓度。
(2)渗透压测定方法:渗透压测定可由冰点降低法间接求得。测定药物溶液的渗透压时,只要能测得药物溶液的冰点降低值,就可求出。等张溶液是指与红细胞张力相等,一个生物学概念。等渗和等张是不同的概念。
2.药物溶液的 pH与pKa值测定
(1)药物溶液的pH:在一般情况下,注射液的pH应在4~9;滴眼液的pH应为6~8。葡萄糖注射液的pH为3.2~5.5。
(2)药物的解离常数:pKa值是表示药物酸碱性的重要指标,它实际上是指碱的共轭酸的pKa值,因为共轭酸的酸性越弱,其共轭碱的碱性越强,所以pKa值越大,碱性越强。
3.药物溶液的表面张力
黏膜给药的药物溶液需要测定表面张力。测定方法有最大气泡法、吊片法和滴重法。
4.药物溶液的黏度
毛细管黏度计不便测定非牛顿流体的黏度;旋转式黏度计适于非牛顿流体的黏度测定。
四、表面活性剂
(一)表面活性剂的概念与特点
1.表面活性剂的概念
使液体的表面张力降低的性质即为表面活性,具有很强的表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质称为表面活性剂。
2.表面活性剂的结构特征
表面活性剂分子具有两亲性(即亲水亲油性)。
(二)表面活性剂的分类
1.阴离子型表面活性剂
(1)高级脂肪酸盐:系肥皂类,以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常见,可分为碱金属皂(一价皂)、碱土金属皂(二价皂)和有机胺皂(三乙醇胺皂)等,均具有良好的乳化性能和分散油的能力,但易被酸破坏。一般只用于外用制剂。
(2)硫酸化物:主要是硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类。①硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油,俗称土耳其红油,可与水混合,为无刺激性的去污剂和润湿剂。②高级脂肪醇硫酸酯类常用的是十二烷基硫酸钠(SDS,又称月桂硫酸钠,SLS)、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠等。
(3)磺酸化物:系指脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物等,常用的品种有二辛基琥珀酸磺酸钠(阿洛索-OT)(润湿剂或增溶剂)、十二烷基苯磺酸钠(洗涤剂)等。
2.阳离子型表面活性剂
亦称阳性皂或季钩化合物,如苯扎氯铵和苯扎溴铵。水溶性大,在酸性与碱性溶液中较稳定,具有良好的表面活性作用和杀菌作用。
3.两性离子表面活性剂
(1)卵磷脂:是天然的两性离子表面活性剂,其主要来源是大豆和蛋黄。
(2)氨基酸型和甜菜碱型:阴离子部分主要是羧酸盐,阳离子部分为季铵盐或胺盐。由胺盐构成者即为氨基酸型,由季铵盐构成者即为甜菜碱型。氨基酸型在等电点时亲水性减弱,并可能产生沉淀;而甜菜碱型则无论在酸性、中性及碱性均易溶,在等电点时也无沉淀。
两性离子表面活性剂在碱性水溶液中呈阴离子型表面活性剂的性质,可起泡、去污;在酸性中则呈阳离子型表面活性剂的性质,具有很强的杀菌能力。
4.非离子型表面活性剂
(1)脂肪酸甘油酯:如单硬脂酸甘油酯等。HLB为3~4。
(2)多元醇型
1)蔗糖脂肪酸酯:简称蔗糖酯,属多元醇型非离子型表面活性剂,主要用作水包油型乳化剂、分散剂。
2)脂肪酸山梨坦:是失水山梨醇脂肪酸酯,商品名为司盘。司盘类HLB值为1.8~3.8,是常用的油包水型乳化剂。
3)聚山梨酯:是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯,商品名为吐温,是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。
(3)聚氧乙烯型
1)聚氧乙烯脂肪酸酯:商品有卖泽(Myrij),为水包油型乳化剂。
2)聚氧乙烯脂肪醇醚:商品有苄泽(Brij),如Brij-30;西士马哥:平平加O。常用作增溶剂及O/W型乳化剂。
3)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物:又称泊洛沙姆(Poloxamer),商品名为普朗尼克(Pluronic)。Poloxamer 188(Pluronic F68)作为一种水包油型乳化剂,是目前用于静脉乳剂的极少数合成乳化剂之一。
(三)表面活性剂的基本性质和应用
1. 临界胶束浓度
表面活性剂分子可形成亲油基团向内、亲水基团向外,在水中稳定分散、大小在胶体粒子范围的胶束。表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度(CMC),不同表面活性剂的CMC不同。具有相同亲水基的同系列表面活性剂,若亲油基团越大,则CMC越小。在CMC时,溶液的表面张力基本上到达最低值。
2.亲水亲油平衡值
(1)HLB 值的概念:表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值(HLB)。HLB值在3~6的适合用作W/O型乳化剂,HLB值在8~18的适合用作O/W型乳化剂。作为增溶剂的HLB值在13~18,作为润湿剂的HLB值在7~9等。
(2)HLB值的计算:非离子型表面活性剂HLB值具有加和性,如下HLB=(HLB×Wa HLB×Wb)/(Wa Wb)式(Wa和 Wb为百分比)。但该公式不能用于混合离子型表面活性剂的HLB值的计算。
3.表面活性剂的增溶作用
(1)胶束增溶:胶束增溶体系是热力学稳定体系也是热力学平衡体系。在CMC以上,随着表面活性剂用量的增加,胶束数量增加,增溶量也相应增加。当表面活性剂用量为 1g时增溶药物达到饱和的浓度即为最大增溶浓浓度(MAC)。表面活性剂的CMC及缔合数不同,MAC就不同;CMC越低、缔合数越大,MAC就越高。
(2)温度对增溶的影响:①影响胶束的形成;②影响增溶质的溶解;③影响表面活性剂的溶解度。对于离子型表面活性剂,温度上升主要是增加增溶质在胶束中的溶解度以及增加表面活性剂的溶解度。
1)Krafft点:是离子型表面活性剂的特征值,Krafft 点也是表面活性剂应用温度的下限。
2)起昙与昙点:因加热聚氧乙烯型非离子型表面活性剂溶液而发生浑浊的现象称为起昙,此时的温度称为浊点或昙点。在聚氧乙烯链相同时,碳氢链越长,浊点越低;在碳氢链长相同时,聚氧乙烯链越长则浊点越高。但有些聚氧乙烯类非离子型表面活性剂在常压下观察不到浊点,如泊洛沙姆108、泊洛沙姆 188 等。
(四)表面活性剂的生物学性质
1.表面活性剂对药物吸收的影响
表面活性剂溶解生物膜脂质增加上皮细胞的通透性,从而改善吸收,如十二烷基硫酸钠改进头孢菌素钠、四环素等药物的吸收。
2.表面活性剂的毒性
(1)毒性:阳离子型表面活性剂>阴离子型表面活性剂>非离子型表面活性剂。
(2)溶血作用:聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>吐温类;吐温-20>吐温-60>吐温-40>吐温-80。
五、常用的液体制剂
(一)低分子溶液剂
1.溶液剂
系指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。易氧化的药物溶解时,宜将溶剂加热放冷后再溶解药物;对易挥发性药物应在最后加入;处方中如有溶解度较小的药物,应先将其溶解后加入其他药物;难溶性药物可加入适宜的助溶剂或增溶剂使其溶解。溶液剂的制备方法有溶解法和稀释法。
2.糖浆剂
糖浆剂含蔗糖量应不低于45%(g/ml)。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆,浓度为85%(g/ml)或64.7%(g/g)。单糖浆不含任何药物,有时也用作助悬剂,如磷酸可待因糖浆。糖浆剂的制备方法有溶解法(包括热溶法、冷溶法)和混合法。
3. 涂剂
大多数为消毒、消炎药物的甘油溶液;也可用乙醇、植物油等作溶剂,如复方碘涂剂。
4. 酊剂
除另有规定外,酊剂每100mnl相当于原饮片 20g;含有剧毒药品的中药剂,每100ml应相当于原饮片10g。制备方法有溶解法(或稀释法)、浸渍法和渗漉法3种。酊剂中乙醇的最低浓度为30%(ml/ml)。
(二)高分子溶液剂
1.高分子溶液剂的性质
高分子溶液剂属于热力学稳定系统。以水为溶剂制备的高分子溶液剂称为亲水性高分子浴液剂或称胶浆剂;以非水溶剂制备的高分子溶液剂称为非水性高分子溶液剂。高分子溶液剂有下列性质:
(1)高分子的荷电性:溶液中的高分子化合物因基团解离而带电,有的带正电,如琼脂、明胶、血红蛋白、血浆蛋白等;有的带负电,如淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、磷脂、海藻酸钠等。蛋白质分子中含有基和氨基,当溶波的pH>等电点时带负电荷,pH<等电点时带正电,在等点时不带电。
(2)高分子的渗透压:亲水性高分子溶液剂与溶胶不同,有较高的渗透压,渗透压的大小与高分子溶液剂的浓度有关。
(3)高分子溶液剂的黏度与分子量:高分子溶液剂是黏稠性流体,黏稠性大小用黏度表示。
(4)高分子溶液剂的聚结特性:高分子化合物可能与水形成牢固的水化膜,使高分子溶液剂处于稳定状态。但高分子的水化膜和荷电发生交化时易出现聚结沉淀,如:①向溶液中加入大量的电解质,破坏高分子的水化膜,使高分子沉淀,这一过程称为盐析;②向溶液中加入脱水剂,如乙醇、丙酮等;③其他原因,如盐类、pH、絮凝剂、射线等,使高分子化合物沉淀,称为絮凝现象;④带相反电荷的两种高分子溶液剂混合时,相反电荷中和而发生沉淀等。
(5)胶凝性:一些亲水性高分子溶液剂如明胶水溶液、琼脂水溶液,在温热条件下为黏稠性流动液体,当温度降低时,可形成凝胶。
2.高分子溶液的制备
制备高分子溶液剂时首先要经过溶胀过程。
溶胀分为有限溶胀和无限溶胀。无限溶胀常需搅拌或加热等过程才能完成。形成高分子溶液剂的这一过程称为胶溶。
(三)溶胶剂
溶胶剂系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系,又称疏水胶体溶液。粒子在1~100nm之间,属热力学不稳定系统。
1.溶胶剂的双电层构造
吸附层和扩散层分别是带相反电荷的带电层,称为双电层,也称扩散双电层。双电层之间的电位差称为电位。在电场的作用下胶粒向与其自身电荷相反的方向移动。电位愈高斥力愈大,溶胶也就愈稳定。电位降至25mV以下时,溶胶产生聚结不稳定性。
2.溶胶剂的性质
(1)光学性质:当强光线通过溶胶剂时,从侧面可见到圆锥形光束称为Tyndall 效应。溶胶剂的浑浊程度用浊度表示,浊度愈大表明散射光愈强。
(2)电学性质:在电场的作用下胶粒或分散介质产生移动,在移动过程中产生电位差,称为界面动电现象。溶胶的电泳现象就是界面动电现象所引起的。
(3)动力学性质:溶胶剂中的胶粒受溶剂水分子不规则的撞击产生的不规则运动称为布朗运动。
(4)稳定性:溶胶剂属热力学不稳定系统,主要表现为聚结不稳定性和动力不稳定性。但由于胶粒表面电荷产生静电斥力以及胶粒荷电所形成的水化膜,都增加了溶胶剂的聚结稳定性。
3.溶胶剂的制备
(1)分散法:①机械分散法,常采用胶体磨进行制备;②胶溶法,亦称解胶法;③超声分散法。
(2)凝聚法:包括物理凝聚法和化学凝聚法。
(四)混悬剂
1.混悬剂的概念与性质
混悬剂中的药物微粒一般在0.5~10μm,属于热力学不稳定的粗分散体系。
2.制备混悬剂必须具备的条件
凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时;药物的剂量超过了溶解度面不能以溶液剂形式应用时:两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时;为了使药物产生缓释作用
等条件下都可以考虑制成混悬剂。但为了安全起见,毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。
3.混悬剂的物理稳定性
(1)混悬粒子的沉降速度:其沉降速度服从Stokes定律:V=2(p1-p2)r2/9n。可得知,微粒的沉降速度与微粒半径平方r2、微粒与分散介质的密度差(p1-p2)成正比,与分散介质的黏度n成反比。增加其动力稳定性的主要方法是:①减小微粒半径;②增加分散介质的黏度,如加入高分子助悬剂。
(2)微粒的荷电与水化:混悬剂中的微粒具有双电层结构,即有电势。由于微粒表面荷电,水分子可在微粒周围形成水化膜。微粒荷电使微粒间产生排斥作用,加之有水化膜的存在,阻止了微粒间的相互聚结,使混悬剂稳定。
(3)絮凝与反絮凝:加入适当的电解质,使电位降低,以减小微粒间电荷的排斥力,形成疏松聚集体,使混悬剂处于稳定状态。这过程称为絮凝,加入的电解质称为絮凝剂。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质,
使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。
(4)结晶增长与转型:混悬剂在放置过程中,大的微粒不断增大,使微粒的沉降速度加快。这时必须加入抑制剂以阻止结晶的溶解和生长。
(5)分散相的浓度和温度:在同一分散介质中分散相的浓度增加,混悬剂的稳定性降低。温度变化不仅改变药物的溶解度和溶解速度,还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积。
4.混悬剂的稳定剂
(1)助悬剂:
1)低分子助悬剂:如甘油、糖浆剂等。
2)高分子助悬剂:①天然的高分子助悬剂:如阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等;②合成或半合成的高分子助悬剂:纤维素类,如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素:其他如卡波姆、聚维酮、葡聚糖等;③硅皂土;④触变胶。
(2)润湿剂:最常用的润湿剂是HLB值在7~11的表面活性剂,如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。
(3)絮凝剂与反絮凝剂:使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂,而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。
5.混悬剂的制备
(1)分散法:①亲水性药物如氧化锌、炉甘石等一般应先将药物粉碎到一定细度,再加处方中的液体适量,研磨到适宜的分散度,最后加入处方中的剩余液体至全量;②疏水性药物必须先加一定量的润湿剂与药物研磨混匀后再加液体研磨混匀;③小量制备可用乳钵,大量生产可用乳匀机、胶体磨等。
(2)凝聚法:包括物理凝聚法和化学凝聚法。
6.混悬剂的质量评价
(1)微粒大小测定:显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法等都可测定其粒子大小。
(2)沉降容积比测定:沉降容积比是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比,用F表示。F值在0~1,F值愈大混悬剂愈稳定。
(3)絮凝度测定:絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数,用β表示。β值愈大,絮凝效果愈好。β表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。
(4)重新分散试验。
(5)电位测定:一般电位在25mV以下,混悬剂呈絮凝状态;电位在50~60mV时,混悬剂呈反絮凝状态。
(6)流变学测定:主要是用旋转黏度计测定混悬液的流动曲线,由流动曲线的形状确定混悬液的流动类型,以评价混悬液的流变学性质。
(五)乳剂
1. 概念
形成液滴的液体称为分散相、内相或非连续相,另一液体则称为分散介质、外相或连续相。乳剂属热力学不稳定体系。
2. 类型
根据乳滴的大小,将乳剂分类为普通乳、亚微乳、纳米乳。
3. 特点
乳剂中液滴的分散度很大,药物吸收和药效发挥很快,生物利用度高;油性药物制成乳剂能保证剂量准确,而且使用方便;水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味,并加入矫味剂;外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性,减少刺激性:静脉注射乳剂注射后分布较快、药效高、有靶向性;静脉营养乳剂是高能营养输液的重要组成部分。
4.乳剂的形成
(1)乳剂的基本组成:乳剂由水相(W)、油相(0)和乳化剂组成,三者缺一不可。根据乳化剂的种类、性质及相体积比形成水包油(O/W)或油包水(W/O)型乳剂,也可制备复乳如W/O/W型。
(2)乳化剂应具备的条件有:①应有较强的乳化能力,并能在乳滴周围形成牢固的乳化膜;②应有一定的生理适应能力,乳化剂都不应对机体产生近期的和远期的毒副作用,也不应该有局部的刺激性;③受各种因素的影响小;④稳定性好。
(3)常用的乳化剂:
1)表面活性剂类乳化剂:常用的有阴离子型,如硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠等;非离子型,如脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、卖泽、泽、泊洛沙姆等。
2)天然乳化剂:常用的有阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄等。
3)辅助乳化剂:增加水相黏度的如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠等;增加油相黏度的如鲸蜡醇、蜂蜡、硬脂酸、硬脂醇等。
(4)乳化剂的选择:
1)根据乳剂的类型选择:O/W 型乳剂应选择O/W 型乳化剂,W/O 型乳剂应选择 W/O 型乳化剂。
2)根据乳剂的给药
途径选择:外用乳剂应选择对局部无刺激性、长期使用无毒性的乳化剂;注射用乳剂应选择磷脂、泊洛沙姆等乳化剂。
3)根据乳化剂的性能选择。
4)混合乳化剂的选择:阴、阳离子型乳化剂不能混合使用。
(5)乳剂的形成理论:首先必须提供足够的能量使分散相能够分散成微小的乳滴,其次是提供使乳剂稳定的必要条件。
1)降低表面张力:为保持乳剂的分散状态和稳定性,必须降低界面自由能,一是乳剂粒子自身形成球形,以保持最小表面积;二是最大限度地降低界面张力或表面自由能。适宜的乳化剂是形成稳定乳剂的必要条件。
2)形成牢固的乳化膜:①单分子乳化膜:如表面活性剂类乳化剂;②多分子乳化膜:如亲水性高分子化合物类乳化剂;③固体微粒乳化膜:如硅皂土和氢氧化镁。
5. 乳剂的稳定性
(1)絮凝:与乳滴合并是不同的,但絮凝状态进一步变化也会引起乳滴合并。
(2)转相:由O/W型转变为W/O型或由W/O型转变为O/W 型。两种乳化剂的量接近相等时,更容易转相。转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点,在转相临界点上乳剂不属于任何类型,处于不稳定状态。
(3)合并与破裂:乳化膜破裂导致乳滴变大称为合并。合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破裂。乳滴愈小乳剂就愈稳定。
6.乳剂的制备与质量评价
(1)乳剂的制备方法
1)油中乳化剂法:又称干胶法。先将乳化剂(胶)分散于油相中研匀后加水相制备成初乳,再稀释至全量。在初乳中油、水、胶的比例是植物油为4:2:1,挥发油为2:2:1,液状石蜡为3:2:1。
2)水中乳化剂法:又称湿胶法。本法先将乳化剂分散于水中研匀,再将油加入,用力搅拌使成初乳,加水将初乳稀释至全量,混匀,即得。初乳中油、水、胶的比例与上法相同。
3)新生皂法:将油、水两相混合时,两相界面上生成新生皂类产生乳化的方法。植物油中含有硬脂酸、油酸等有机酸,加入氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等,在高温下(70℃以上)生成的新生皂为乳化剂,经搅拌即形成乳剂。本法适用于乳膏剂的制备。
4)两相交替加入法:向乳化剂中每次少量交替地加入水或油,边加边搅拌,即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。
5)机械法:将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制备乳剂。可不用考虑混合顺序。
6)纳米乳的制备:很多油如薄荷油,还有维生素 A、维生素D等均可制成纳米乳。纳米乳的乳化剂主要是表面活性剂,其 HLB 值应在15~18内。通常选用聚山梨酯60和聚山梨酯80等。
7)复合乳剂的制备:第一步先将水、油、乳化剂制成一级乳,再以一级乳为分散相与含有乳化剂的水或油再乳化制成二级乳。
(2)乳剂中药物的加入方法:若药物溶解于油相,可先将药物溶于油相再制成乳剂。若药物溶于水相,可先将药物溶于水后再制成乳剂。若药物不溶于油相也不溶于水相时,可用亲和性大的液相研磨药物,再将其制成乳剂。
(3)乳剂的质量评定:①乳剂粒径大小的测定;②分层现象的观察;③乳滴合并速度的测定;④稳定常数的测定。
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