方法|张绪穆团队:四取代不饱和羧酸的不对称氢化

引言

第一作者是Gen-Qiang Chen(陈根强)和Jia-Ming Huang
通讯作者是南方科技大学教授张绪穆(Xumu Zhang)和副教授陈根强(Gen-Qiang Chen)
该研究报道了通过Ru-氧杂螺环双膦配体催化四取代不饱和羧酸的不对称氢化
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 简介
在实验室研究和工业规模化生产中,催化不对称氢化可以高效、快速、简便地获得所需的单一构型的化合物,这在学术研究和生产上已经得到了多方面证明。
自从Birmann等人在1999年报道了螺环双酚SPINOL以来,周其林、张绪穆、丁奎岭等多个团队,在这个领域不断推陈出新,开发了一系列的螺二酚手性化合物,并进一步地用这些前体制备多种多样类型的手性配体。这些手性配体,在多种类型的催化不对称反应中,扮演着举足轻重的作用。
基于团队不断研究的成果,作者开发了氧杂螺二酚,并将其用于双膦手性配体的制备:
从手性的二酚1出发,经过五步反应,即可制备得到一系列双膦配体
另外,从消旋的氧杂螺环二氟化合物3出发,一步可以制备得到消旋的氧杂螺环双膦配体,接着在于Pd前体作用,高收率地制备想要的双膦二氯化钯络合物4
作者对化合物4进行了单晶衍射研究:
根据解析后的单晶图,我们可以准确地看到该络合物的原子排列情况
目前,许多药物都存在手性的羧酸结构:
作者希望通过催化不对称氢化的方法,解决这类化合物的高效制备问题
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反应探索

化合物5a为模型底物,探索该反应:
经过配体筛选,发现氧杂螺环双膦配体系列,都可以高收率、高非对映选择性、高对映选择性地获得期望的氢化产物
鉴于合成难易程度、成本等方面的考虑,作者选择(R)-2a为反应最佳配体
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适用范围

经过上述条件探索,获得最佳反应条件
随后,作者将该方法应用于不同类型的底物:
结果表明,在最优反应条件下,多种官能团取代的四取代不饱和羧酸,都以极高的收率和优异的对映选择性制备得到顺式加成的羧酸
接下来,作者还探索了链状不饱和二取代羧酸的催化不对称氢化:
在这个例子中,发现常用的BINAP、SDP、SFDP对于小位阻的底物,都可以给出优秀的对映选择性。当取代基由甲基变成苯基时,BINAP和SFDP的对映选择性下降显著,不过SDP还是保持了良好的选择性。
最后,两个底物,经过氧杂螺环双膦配体催化,对映选择性都高达>99%!表明该类型配体的强大优势
随后,对该类型底物进行适用范围研究:
从上图可知,反应结果令人满意,苯环上对多种类型取代基具有良好的兼容性
接下来,作者进一步拓展该催化剂使用范围:
最后,对于抗心衰药物沙库巴曲进行制备研究:
反应结果非常优秀!
作者还将该反应应用于多种药物的制备:
均取得了优秀的结果!

评述

催化不对称氢化,不仅仅在学术上具有非常重要的意义,在产业化研究中也是举足轻重的。正是因为催化不对称氢化的重要性,2001年,美国的威廉·诺尔斯(催化不对称氢化),90岁;巴里·夏普莱斯(催化不对称环氧化),66岁;日本野依良治(催化不对称氢化),69岁三人共享了当年的诺贝尔化学奖。
陈根强、张绪穆教授这项研究报道,工作做得非常漂亮,非常值得大家学习研究
化解 chem,一起全合成
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