聚焦ASCO：罗氏PD-L1「跻身」早期肺癌辅助治疗，颤抖吧TKI？！
2021年4月，奥希替尼作为首个EGFR突变NSCLC患者术后辅助靶向治疗的药物在中国获批适应症。随后，陆舜教授和吴一龙教授牵头专家组撰写的《I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南（2021版）》问世，为ADAURA研究提前揭盲以来纷纷扬扬的学术争鸣画上了一个“分号”。
这厮辅助靶向正风声水起，6月3日埃克替尼辅助治疗适应症正式获批，阿美替尼、伏美替尼国内3期研究开展如火如荼；那厢辅助免疫也掷地有声，2021年3月罗氏宣布阿替利珠单抗辅助治疗II-IIIA 期NSCLC的III期研究IMpower-010达到无进展生存期（DFS）的主要研究终点。
首个在早期可切除肺癌患者中证实免疫疗法可提高DFS的III期试验，又将为围术期治疗模式带来怎样的改变？近日召开的ASCO年会上，报告了IMpower010研究中期分析的DFS结果，值得大家关注。
IMpower010是一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期研究，旨在接受完全性切除手术和辅助化疗后IB-IIIA期早期NSCLC患者中比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗（BSC）的疗效。
研究设计
该研究总共招募了1280例ECOG PS 0-1、肿瘤完全切除（入组前4-12周）的IB期（≥4cm）-IIIA期（AJCC/UICC v7）NSCLC患者。
其中1269例患者接受了最多4个周期（每个周期21天）以顺铂为基础的化疗（联合培美曲塞、多西他赛、吉西他滨或长春瑞滨），1005例患者被随机分配（1:1）接受16个周期的阿替利珠单抗（1200 mg，Q3W）或BSC。
主要研究终点为研究者评估的DFS，按照以下顺序依次检验：PD-L1 TC≥1%（SP263）II-IIIA期人群、所有随机分组II-IIIA期人群、ITT人群（IB-IIIA期）。次要研究终点包括ITT人群的OS，PD-L1 TC≥50%（SP263）II-IIIA期人群的DFS等。
由于涉及不同人群的多个主要终点，需要经过不止一次统计推断（多重检验），IMpower010研究采用固定顺序法（Fixed-sequence）控制总I 类错误率（FWER），即每个假设检验的名义检验水准αi与α相同（双侧0.05），只有在上一个假设检验拒绝原假设（统计学显著差异）时才进行到下一个假设检验。有关临床试验的多重性调整问题，Med之前文章已经有过介绍。
疗效评估基于随机人群进行。在安全性可评估人群中评估安全性，定义为接受至少1 剂阿替利珠单抗（Atezo） 或如果随机分配到 BSC 组进行至少1次基线后安全评估的患者。
研究结果
数据截止至2021年1月21日，ITT人群的中位随访时间为32.2个月。两组之间基线特征均衡。在PD-L1 TC≥1％的II-IIIA期人群中，Atezo组和BSC组的中位DFS分别为未达到和35.3个月，Atezo降低了34%的术后复发风险（HR: 0.66; 95%CI: 0.50-0.88; P=0.004）。
所有随机分组的II-IIIA期人群中，Atezo组和BSC组的中位DFS分别为42.3和35.3个月，Atezo降低了21%的术后复发风险（HR: 0.79; 95%CI: 0.64-0.96; P=0.02）。
在ITT人群（IB-IIIA期）中，DFS的显著性边界没有被跨越，因此停止检验剩余的假设检验，ITT人群的OS将不能报告P值。
本次中期分析时，OS数据尚不成熟。在PD-L1 TC≥1％的II-IIIA期人群中观察到了有利于Atezo治疗的OS获益趋势。
安全性方面，Atezo组和BSC组任意级别AEs的发生率分别为92.7％和70.7％；3/4级AEs发生率分别为21.8％和11.5％。51.7%的患者发生了免疫相关不良事件（irAE），3/4级irAE占比8%，12%的患者因irAE导致需要糖皮质激素治疗。Atezo组有0.8％的患者发生了5级治疗相关AE（TRAE），18.2％的患者发生了导致Atezo 停药的 AE。
研究讨论
特邀讨论中，来自麻省总医院胸部肿瘤中心的Zosia Piotrowska教授给予该研究高度评价，IMpower010研究显示在已切除II-IIIA期NSCLC患者中，辅助化疗后序贯阿替利珠单抗，相比BSC显著可延长DFS，具有统计学显著差异，且在PD-L1 TC≥1％亚组中获益最明显。
与其他免疫治疗研究一致，阿替利珠单抗治疗在PD-L1水平最高的亚组中的获益最明显。根据SP263 PD-L1状态分层，TC≥50%、TC≥1%、TC＜1%人群的HR分别为0.43（0.27-0.68）、0.66（0.49-0.87）和0.97（0.72-1.31）。PD-L1阴性人群未从阿替利珠单抗辅助治疗获益。有意思的是，EGFR阳性患者接受阿替利珠单抗治疗的获益劣于EGFR阴性患者。
与ADAURA研究遇到的问题类似，IMpower010研究仅凭DFS数据是否足以改变临床实践？虽然，从临床研究的角度而言，OS仍然是肿瘤治愈与否的金标准；但是，临床医生需要基于现有的循证证据做出治疗决策，从这个角度而言，无疾病生存期（DFS）的改善也为患者提供了一种有意义的选择，至于获益和风险之间的平衡则是需要考量的问题。
Zosia Piotrowska教授认为，阿替利珠单抗辅助治疗在PD-L1阳性、II-IIIA期NSCLC患者的DFS获益已经具有临床意义，未来需要更长的随访时间、OS结果和生活质量分析来更好评估这一疗法的价值之所在。
上海市肺科医院肿瘤科郑迪教授在此前接受医药魔方专访时也指出，从机制上来讲，靶向药物仅针对携带基因突变的肿瘤细胞发挥作用，但是肺癌组织存在高度异质性，并非100%的细胞都带有19号外显子缺失突变和21号外显子L858R突变，因此靶向治疗可能并没有达到治愈的效果，也无法彻底降低复发的概率，而是“推迟”——推迟化疗时机，推迟复发时机，从而推迟死亡的到来。
而辅助免疫与辅助靶向最大的区别在于，免疫治疗并非针对某一类基因突变患者起效，而是通过激发肿瘤特异性免疫应答，发挥广泛的免疫性杀伤作用，从理论机制上来讲覆盖的范围会更广一些。从IMpower 010研究来看，阿替利珠单抗辅助治疗相比BSC，虽然都是达到改善DFS的主要终点，但它背后的机制可能是减少复发，而不仅限于延迟复发。基于此，郑教授表示倾向于IMpower 010研究大概率会得到阳性的OS结果。
未来，早期肺癌围术期治疗模式的风云变幻究将如何？医药魔方Med将持续保持关注。