卵巢癌靶向治疗最佳的生物标记物

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，也是重要的妇科恶性肿瘤死亡原因之一。都说卵巢癌难治，究其原因，是早期患者症状隐蔽，无任何不适，一经发现就是晚期，治疗起来比较困难。

为什么治疗困难，说起来，还是因为卵巢的治疗发展是极为缓慢。

自从上世纪70年代起引入顺铂后，才将部分卵巢癌患者的OS提高了约6个月，至此确立了以铂类核心的化学疗法。

80年代中期，顺铂类似物卡铂诞生，因其毒性更小和效果相同的特点，立马取代了顺铂。

90年代，紫杉醇与铂类药物联合疗法出现，是一次重大进展，进一步改善了OS。

此后的30年间，一直没有重大临床突破，卵巢癌治疗停滞不前。

近年，随着精准医疗快速发展，各种新兴疗法层出不穷，30年的困境终于被打破了！

不过，这些新兴疗法大多都需要对人群进行精准筛选。以最新的卵巢癌NCCN指南为例，BRCA、HRD、NTRK、MSI、TMB等生物标记物都被收入推荐。

BRCA基因检测，打开卵巢癌“治愈”之门

BRCA是非常重要的抑癌基因，主要在DNA突变过程中其修复作用，BRCA基因突变与卵巢癌的发病高度相关。携带BRCA基因突变的人群，其卵巢终生患癌风险高达11%-39%，而普通人群的患癌危险性仅为1.3%。BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷，通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复，通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡。

最新的SOLO-1数据表明，对于新诊断的携带BRCA突变的卵巢癌患者，给予2年PRAP抑制剂奥拉帕利维持治疗的获益可持续到治疗结束后，5年后有将近一半的患者无进展事件，基线达到CR的患者也有超过一半实现了5年无复发生存。

值得一提的的是，BRCA基因在我国卵巢癌患者中，突变比例可达20%以上。另外，对于这部分患者，也已经纳入医保报销范围。

基于此，在患者确诊时就进行BRCA1/2基因检测，是大有裨益的。

HRD检测，扩宽卵巢癌精准之路

上文提到，“BRCA突变的卵巢癌患者存在同源重组修复功能缺陷，通过PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞DNA的修复，通过合成致死作用促进肿瘤细胞凋亡”，但能造成同源重组修复功能缺陷（HRD）的，除了BRCA还有许多其它因素。

事实上，同源重组（HR）途径上的多种基因都与PARP抑制剂的敏感性密切相关，甚至还有许多未知的因素。由此可见，对于PRAP抑制剂的人群筛选，不应仅仅局限于BRCA。

基于目前的研究，存在同源重组修复功能缺陷（HRD）的患者基因组容易出现不稳定状态，被称作为“疤痕”。检测有无“疤痕”，即可知道患者是否存在同源重组修复功能缺陷，即可筛选出合适的卵巢癌患者接受PARP抑制剂维持治疗。

PAOLA-1研究明确表明，HRD阳性的卵巢癌患者能从奥拉帕利联合贝伐珠单抗的维持治疗中获益。

需要指出的是，在PAOLA-1研究中经过HRD检测筛选出的阳性卵巢癌人群约为50%，这极大的拓广了PARP抑制剂的使用人群。

NTRK、MSI、TMB基因检测，

泛癌种疗法为卵巢癌“加码”

在肿瘤治疗领域，有几款药物不受癌种限制，其适应症只看基因表型，号称广谱抗癌药，这其中包括治疗NTRK基因融合阳性肿瘤患者的恩曲替尼与拉罗替尼，治疗微卫星不稳定（MSI-H）或肿瘤突变负荷高（TMB）患者的帕博利珠单抗。

基于此，最新版NCCN指南将NTRK、MSI、TMB收入在内，列为推荐检测项目。一旦检测为阳性，即可考虑采用对应的药物进行治疗。

但是与BRCA、HRD检测不同，NTRK、MSI、TMB的阳性率偏低，药物目标人群较少。NTRK突变在卵巢癌中未有规模性数据汇总分析，在规模性数据统计中，MSI-H的卵巢患者人群仅为1~2%，TMB-H的比例也不到2%，另外，在另一项研究中，64名卵巢癌者中，仅有一名TMB大于10。要说NTRK、MSI、TMB都是百里挑一，一点也不为过。

在临床实践中，基因检测项目种类繁多，各种基因，各种组合，有时大而全的检测，也不一定是正确的选择。

就拿卵巢癌来说，检测一个BRCA，就有20%的阳性率，如果再扩展一下检测一个HRD就能达到50%的阳性率。而选择超级大套餐（未包含HRD检测）也就20%+的阳性率（BRCA+NTRK+MSI+TMB）。

再来结合一下各个检测的价格以及对应药物的可及性两个因素：

1）大套餐检测价格往往在两万左右，单BRCA检测仅为三五千等，HRD检测也不过一万上下；

2）PARP抑制剂目前以及进入医保目录，而NTRK抑制剂、PD-1抑制剂还属于自费，其中，NTRK抑制剂动辄上百万一年的治疗费用，基本直接劝退患者。

因此，在卵巢癌中，综合阳性率、检测价格、药物可及性这个三个因素来看，BRCA与HRD是较为理想的标记物，应检尽检！

参考文献：

  1. NCCN guideline-ovarian cancer-2021V1

  2. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. 1998 Sep 4 [Updated 2016 Dec 15].

  3. 2020 ESMO

  4. Wafik S. El〥eiry, et al. 'The current state of molecular testing in the treatment of patients with solid tumors, 2019.' CA A Cancer Journal for Clinicians 69.15(2019).

  5. Liu, Y. L. , et al. 'BRCA Mutations, Homologous DNA Repair Deficiency, Tumor Mutational Burden, and Response to Immune Checkpoint Inhibition in Recurrent Ovarian Cancer.' JCO Precision Oncology 4.4(2020):665-679.

来源：分子病理在线

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