免疫介导小脑共济失调的分类及诊断

作者：张伟赫 崔蕾 李争运 顾卫红

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免疫介导小脑共济失调（IMCAs）是一类由抗小脑神经元抗体或免疫机制参与的病因异质性极大的疾病谱系，以其可治疗性特点获得关注。副肿瘤性小脑变性为经典的IMCA。此外，近些年来谷氨酸脱羧酶抗体相关共济失调、桥本脑病、谷蛋白共济失调及部分自身免疫性脑炎等非副肿瘤性IMCAs逐渐涌现。本文将对IMCAs常见分类及其各自的临床特点和诊断要点进行综述。

作为中枢神经系统古老的器官之一，小脑包括其内的浦肯野细胞（Purkinje cell，PC）为免疫攻击常见的靶结构之一。有别于遗传或变性疾病导致的小脑共济失调（cerebellar ataxias，CAs），免疫介导小脑共济失调（immune-mediated cerebellar ataxias，IMCAs）以其可治疗性特点逐渐获得关注。IMCAs是一类由抗PC抗体或免疫机制参与的病因异质性的疾病谱系。本文将对IMCAs的常见分类及其各自的临床特点加以介绍，以期加强临床医生对此类疾病的认识。

一、疾病概述

有关IMCAs的认知可追溯到1868年，Charcot在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）患者中描述的一组小脑症状，意向性震颤、眼球震颤和吟诗样言语，即“Charcot三组征”。MS相关CA仅为众多症状的一部分，而小脑可作为免疫损伤的唯一靶点。最为经典的例子为1919年Brouwer描述的首例亚急性小脑变性，同时发现该患者有卵巢癌。后来发现此类患者的血清中存在抗PC抗体（PC antibodies，PCA Abs），其靶抗原之一便为Yo抗原蛋白，提示副肿瘤性小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）的发病为肿瘤触发的自身免疫学机制。无独有偶，20世纪80年代以来，非副肿瘤性IMCAs逐渐被认知，包括谷氨酸脱羧酶抗体相关CA、桥本脑病-CA变异型、谷蛋白共济失调、原发性自身免疫性小脑炎及新近发现的由神经元细胞表面抗体（抗NMDA受体抗体、GABA-b抗体及IgLon5抗体等）介导的自身免疫性脑炎等。

二、免疫介导小脑共济失调的流行病学

IMCAs病因复杂，各类疾病的发病率不尽相同，且可能存在地域和种族差别。谷蛋白共济失调以欧美白种人群多见，但随着亚洲等国家饮食“西方化（谷类取代稻类饮食）”，中国大陆和中国台湾地区、日本等相继有病例报道。而桥本脑病则多为日本病例。Hadjivassiliou等对进行性共济失调的病因学分析发现明确或可能IMCAs占CAs总人群比例接近26％；而在散发性CAs患者中的比例则高达32％。此外，该研究发现仍有接近23％的散发性CAs患者的病因并不明确，而这部分CAs的发病机制中也不乏免疫因素的参与。并且该研究所列疾病中还不包括桥本脑病、MS、原发性自身免疫性小脑炎等其他可导致CA的神经系统免疫疾病。总之，尽管目前尚无IMCAs发病率的确切数据，可以肯定的是IMCAs在散发性CAs中所占比率可能远远高出预期。

三、免疫介导小脑共济失调的类型及临床特点

1.副肿瘤性小脑变性

副肿瘤性小脑变性（PCD）为副肿瘤神经综合征中常见且辨识度最高的类型，约占24％。在霍奇金淋巴瘤和卵巢癌患者血清中发现抗PCA（Tr和Yo）抗体将PCD确立为由恶性肿瘤触发的自身免疫性疾病。PCD早期主要累及小脑蚓部和中线结构，表现为躯干共济失调；少数患者以位置性眩晕、构音障碍或复视为首发症状。PCD多呈亚急性或慢性病程，症状在数周至数月内进展，6个月左右达峰。后期病变可累及整个小脑。边缘系统、脑干、脊髓及背根神经节等小脑外结构，符合PNS多系统受累的特质，有助于副肿瘤病因的确立。

脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）通常正常，部分患者表现为细胞数或蛋白轻度升高，鞘内IgG合成增加或寡克隆区带（oligoclonal Bands，OCB）阳性（伴小细胞肺癌多见）等炎性改变。头颅MRI早期多无异常，中后期可表现为弥漫性小脑萎缩，无异常病灶或强化。内侧颞叶和脑干病灶提示可能合并边缘叶脑炎（1imbic encephalitis，LE）和脑干炎。50％-80％的PCD患者血清中可检测到一种或多种神经副肿瘤抗体（onconeural antibodies，ONAs）。目前已知的ONAs多达30种，以抗Yo和抗Tr抗体最具有诊断特异性。接近84％的伴有ONAs的CA患者最终发现癌肿，其中与PCD最为密切的肿瘤包括妇科（卵巢、子宫、乳腺）肿瘤、小细胞肺癌及霍奇金淋巴瘤。因此，盆腔和乳腺超声，甚至全身CT扫描应作为常规检查。PET-CT有助于发现隐匿的肿瘤，对于经济条件允许的患者可酌情使用。与其他PNS相类似，PCD的治疗以抗肿瘤治疗为基石，包括癌肿切除、放疗或化疗等。对于不伴肿瘤或肿瘤治疗后效果不佳的患者，可考虑应用糖皮质激素（以下简称激素）、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）等免疫治疗。然而，由于广泛的神经元丢失，PCD临床预后总体较差，治疗仅能暂时延缓疾病进展。国内关鸿志等报道6例抗Yo抗体阳性的PCD，仅1例对IVIg治疗部分有效。

2.桥本脑病—小脑共济失调型

桥本脑病（Hashimoto’s encephalopathy，HE）是一种与自身免疫性甲状腺疾病相关、临床表现多样、对激素敏感的脑病综合征。自Brain等于1966年首次报道以来，由于发病机制不明且缺乏特异性抗体，HE是否为独立疾病备受争议，名称也几经更迭。尤其是近年来自身免疫性脑炎的强势崛起，更是给HE的存在与否带来了不小的冲击。无论是抗甲状腺抗体（anti-thyroid antibodies，ATA），还是抗α0烯醇化酶抗体，均可见于其他自身免疫疾病甚至是健康人群。然而，作者认为鉴于HE的可治疗性，对于伴有ATA阳性的脑病/脑炎患者，慎重排除其他病因时诊断HE并试验性给予激素等免疫治疗是合理的。

依据受累部位及临床表现不同，HE可分为多种类型，其中约6％的HE患者以CA为独立或主要表现。由于HE为少见疾病，目前尚无大宗病例报道，以日本为主的多国学者先后报道了18例表现为CA的HE患者，总结其临床特点如下：急性起病或慢性进展性病程，平均发病年龄53岁，女性略多。临床主要表现为小脑症状和体征及其他神经精神症状。血清ATA阳性几乎见于全部患者，部分患者可检测到氨基末端抗α-烯醇化酶抗体。CSF蛋白正常或轻度升高，IgG鞘内合成率升高和OB阳性可见于部分患者，极个别14-3-3蛋白升高。影像学与疾病严重程度不符，通常正常或仅表现为轻度小脑萎缩。CA型HE对大剂量激素等免疫治疗效果良好，大多可获得临床痊愈。少数患者可于激素减量过程中复发，需酌情加用免疫抑制剂。

3.抗谷氨酸脱羧酶抗体相关CA

谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）为CNS抑制性神经递质γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）合成的限速酶，在CNS-GABA能神经元和胰岛B细胞中以GAD65和GAD67两种构型表达。抗GAD65抗体既可作为神经系统免疫疾病的生物学标志物，包括僵人综合征（stiffperson syndrome，SPS）、CA、LE等，还可介导1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病等其他疾病。接近70％的患者可同时表现为上述一种或多种症候群。

抗GAD65抗体相关CA（GAD65-CA）尽管临床罕见，但已被广泛认可。GAD65-CA主要见于中老年女性，平均发病年龄58岁，亚急性或慢性起病，多表现为进行性CA。临床上除表现为经典小脑症状外，还可伴有SPS、重症肌无力及其他非神经系统免疫疾病病史或家族史。头颅MRI通常表现为小脑萎缩。CSF细胞数和蛋白多正常。抗GAD65抗体鞘内合成和OCB阳性常见。疾病严重程度、临床表型及对治疗的反应性与CSF-GAD抗体滴度并无明确相关性。尽管GAD65抗体的自身免疫性通常为非副肿瘤性，但对于特定神经综合征如CA、LE或同时合并其他ONAs的患者需积极查找肿瘤 （参见PCD部分）。目前有关GAD65-CA的治疗尚缺乏标准免疫方案。对于亚急性起病的患者，激素、IVIg、血浆置换和利妥昔单抗可作为急性期诱导治疗，绝大多数患者经过免疫治疗后远期预后良好。缓解期建议重复IVIg、长期口服激素或硫唑嘌呤等免疫抑制剂预防复发。而对于慢性型患者，免疫治疗效果有限，大多数患者远期预后不佳。

4.谷蛋白共济失调

乳糜泻（Celiac disease，CD），亦称麦胶敏感性肠病或谷蛋白病，由古希腊医生Aretaeos于100AD首次描述。CD为一类具有遗传易感性个体摄人谷蛋白后导致不同系统产生过度免疫反应的自身免疫性疾病，可累及多个脏器，主要表现为肠病、疱疹样皮炎和神经系统疾病。目前已知CD的发病与人类白细胞抗原（HLA）II类分子强烈相关，尤其是HLA-DQ2和HIA-DQ8。谷蛋白共济失调（Gluten ataxia，GA）由Hadjivassiliou等于1998年首次定义，为谷蛋白过敏的血清学标志物（抗麦胶蛋白抗体[anti-gliadin antibodies，AGA]）阳性的特发性散发共济失调。GA为CD神经系统损害最常见的类型，占欧美人群进行性共济失调患者的25％。GA的发病被认为是小脑PC上的抗原成分与谷蛋白存在交叉免疫反应。

GA通常表现为单纯的CA，多数患者起病隐匿，缓慢进展；平均发病年龄53岁，男女均可患病。临床上几乎全部患者均表现为步态共济失调，肢体（尤其是下肢）共济失调、眼球震颤亦较常见。多达60％的GA患者同时存在长度依赖的感觉运动轴索性神经病。少数患者可伴有肌阵挛、舞蹈症、腭肌震颤等运动症状。GA患者胃肠道症状不足10％，但超过1/3患者的十二指肠活检可发现肠道病变。60％的GA患者头颅MRI提示小脑萎缩。IgA型抗组织谷氨酰胺转移酶（tissue transglutaminase，tTG2）抗体仅见于38％的GA患者，且滴度较CD低。此外，73％的伴AGA抗体阳性CA可检测到抗tTG6抗体。因此，对于进行性CA患者推荐常规进行IgG和IgA型AGA及tTG抗体初筛，再进行特异度更高的抗肌内膜抗体和抗脱酰胺麦胶肽抗体进行验证。GA的治疗首选无麸质饮食（gluten-free diet，GFD）治疗，治疗效果取决于CA的病程（PC的丢失为不可逆性损害）长短，因此尽早识别并早治疗显得极为必要。对于GFD无效的患者可考虑联合IVIg等免疫治疗。

四、免疫介导小脑共济失调的诊断要点

由于IMCAs分类繁多，临床异质性较大，目前尚无法制定统一的诊断标准。尽管各型IMCAs临床表现各异，仍有共同点可循，可作为提示免疫因素的诊断要点：（1）女性患者，发病年龄偏晚，病程进展迅速或存在波动性（与遗传病相鉴别）；（2）以躯干共济失调为早期且主要表现；（3）HLA-DQ2或HLA-DQ8基因检测呈阳性；（4）血清和（或）CSF可检出相关的自身抗体；（5）疾病早期多无小脑萎缩或仅为轻度萎缩，后期以小脑蚓部更易受累（与变性病相鉴别）；（6）多伴有其他自身免疫疾病，如甲状腺功能减低、1型糖尿病等；（7）免疫治疗或GFD可部分甚或全部改善CA症状。图1总结了目前已知IMCAs的详细诊治流程，可作为临床参考。

图1 免疫介导小脑共济失调的诊治流程

五、总结及展望

在过去的30余年间，一类新型且临床可逆的获得性CA，即IMCAs被逐渐关注，相关自身抗体及其靶抗原亦被陆续发现。IMCAs的提出不仅能够打破以往对不明原因CAs冠以“变性病”或“先天性疾病”等不可治疗性因素的思维壁垒，还有助于对CNS自身免疫性疾病发病机制的深入探讨。然而，遗憾的是目前IMCAs的诊断率并不高，且多为单病种个案报道，究其原因可能是大多数医生对IMCAs的认知不足。毕竟将其作为怀疑的对象才是尽早诊断的首要一环。因此，尽管缺乏特征性表现，在临床实践过程中，对于进展较快且无明确家族遗传病史的CAs，应尝试进行免疫学及相关抗体的筛查。