肥厚型心肌病（心脏血管星期一Ep221）
肥厚型心肌病
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心脏血管星期一
CARDIOLOGY MONDAY
EPISODE 221
Eur Heart J 儿童期起病的肥厚型心肌病的临床特点
LANCET 肌球蛋白ATP酶抑制剂治疗肥厚性梗阻型心肌病
LANCET 新型的心肌肌球蛋白重链ATP酶抑制剂治疗肥厚型心肌病
肥厚型心肌病
肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是由心脏肌节蛋白基因突变引起的一种遗传性心肌病。HCM的特点是各种形态的左心室肥厚，伴有一系列临床表现和血流动力学异常。心肌肥厚的部位和程度决定了患者的不同临床表现：乏力、呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥、猝死、心衰、卒中、左室流出道梗阻、舒张功能异常、心肌缺血、二尖瓣关闭不全。
肥厚型心肌病的临床特点
儿童期起病的肥厚型心肌病的临床特点
《SHaRe数据库观察性队列研究：儿童期起病的肥厚型心肌病的临床特点和预后》European Heart Journal，2021年5月 (1)
儿童期起病的肥厚型心肌病远不如成人期起病的情况常见，该研究的目的是描述儿童期肥厚型心肌病的自然病程和临床特点。研究纳入了SHaRe登记数据库中的、7677名肥厚型心肌病患者，根据诊断年龄分为：婴儿组（184例<1岁），儿童组（1128例1-18岁），成人组（6365例>18岁）。
儿童组患者在每年发生心衰、房颤、室速室颤、卒中和死亡的总体事件率为2%。在诊断后第一个10年，室性心律失常最常见的事件；诊断后第二个10年，心衰和房颤最常见。在儿童期HCM中，存在肌球蛋白基因突变（Sarcomeric variants）更常见（63%），预后比不携带者更差，其中心衰风险增加2倍以上（风险比 2.39）、复合结局风险增加67%（风险比 1.67）。总得来说，儿童组患者发生危及生命的室性心律失常的可能性要高36%（风险比 1.36），需要移植或心室辅助装置的风险高2倍（风险比 1.99）。
结论：儿童期起病的肥厚型心肌病患者存在肌球蛋白基因突变的可能性更高，发生危及生命的室性心律失常风险更高，更需要积极的抗心衰治疗。
儿童肥厚型心肌病患者的临床特点
《单中心、病例队列研究：儿童肥厚性心肌病患者的临床特征和长期预后》American Journal of Cardiology，2021年2月 (2)
该研究讨论了当代儿童肥厚性心肌病患者的临床特点和长期预后，研究共纳入了某中心就诊的398例儿童肥厚型心肌病患者，中位年龄14岁，65%为男孩。
其中1/3存在肥厚型心肌病相关症状：18%呼吸困难，19%心绞痛，5%晕厥。27%正在服用β-受体阻滞剂，45%有家族史。146例进行基因筛查的儿童患者中62%携带有相关致病基因。室间隔基底段平均厚度1.2cm、左室z-评分平均4.8，而23%的患者存在极度左室肥厚（z-评分>6），8%的患者存在左室流出道压力阶差>30mmHg。中位5.9年的随访中，6%植入ICD、2%死亡、7%接受心肌切除手术、2%接受心脏移植。以下因素与主要不良结局相关：症状性肥厚性心肌病（风险比 2.45）、室性心动过速（风险比 1.52）、室间隔基底部左室z评分高（风险比 1.10）。
结论：在经验充足的中心接受治疗的儿童肥厚性心肌病患者的预后良好，存在相关症状以及左室间隔厚度与预后不良相关。
高敏肌钙蛋白T与肥厚性心肌病远期预后相关
《单中心、前瞻性研究5年随访结果：高敏肌钙蛋白T对肥厚性心肌病远期预后的预测作用》American Journal of Cardiology ，2021年8月 (3)
研究讨论了心肌肌钙蛋白T（TnT）与肥厚性心肌病的结局之间的关系，作者对135名肥厚型心肌病患者进行了前瞻性、长达5年的随访。其中高敏TnT浓度升高定义为≥14ng/L。研究中的135例患者中有33例高敏TnT升高，并记录到18例患者出现心脏性猝死、心衰相关死亡、卒中相关死亡、心衰住院、卒中住院、自持续性室速或ICD植入等不良结局。
回归分析显示，高敏TnT升高与主要终点显著相关（风险比 3.4）。此外，女性、既往晕厥史、非持续性室速、左室射血分数<50%和I型胶原的c端前肽（CICP）与主要终点事件有关。多变量分析，高敏TnT的升高仍然与预后独立相关（风险比 4.7）。
结论：结果首次证明了高敏TnT升高与不良结局相关，这一结论应在更大的前瞻性注册研究中进行评估。
肥厚型梗阻性心肌病患者中二尖瓣-主动脉瓣肌性不连续现象
《单中心、前瞻性队列研究：阻塞性肥厚性心肌病中二尖瓣-主动脉瓣肌性不连续现象的临床特点》Journal of the American College of Cardiology，2020年11月 (4)
肥厚性心肌病患者经常合并二尖瓣结构异常，但发病机制仍有争议。2016年作者在5例年轻的、肥厚型梗阻性心肌病患者的心肌切除组织中发现了二尖瓣-主动脉瓣肌性不连续性（muscular mitral-aortic discontinuity）。本研究旨在证实这一初步发现，并评估肥厚型梗阻性心肌病患者中二尖瓣-主动脉瓣肌性不连续的患病率。该中心对106例、连续接受二尖瓣前叶与主动脉瓣之间的区域心肌活检的患者进行了分析，其中28例存在二尖瓣-主动脉肌性不连续的情况。
存在二尖瓣-主动脉肌性不连续的患者年龄更小（39岁 vs 58岁；P<0.001）；所有6例<30岁的患者均存在二尖瓣-主动脉肌性不连续，但37例≥60岁的患者中只有1例存在这种情况。28例患者中，22例有致病性、肌球蛋白基因突变，发生率高于没有二尖瓣-主动脉肌性不连续的患者（79% vs 31%；P<0.001）。二尖瓣-主动脉肌性不连续的平均长度为7.3mm，与年龄呈负相关（P=0.022）。超声心动图显示，此类患者的二尖瓣前叶更长（34mm vs 29mm；P<0.001）。
结论：文章首次报道了肥厚型心肌病中二尖瓣-主动脉肌性不连续的情况，其中大多数年轻患者的二尖瓣前叶移位到顶端，与肌球蛋白基因突变相关，老年患者中极为罕见。这些发现表明，二尖瓣-主动脉肌性不连续性可能导致了携带肌球蛋白基因突变的年轻患者发生流出道梗阻。
梗阻型HCM的组织病理学与临床表现和间隔切除术后预后相关
《回顾性组织病理学研究：肥厚性阻塞型心肌病患者的心肌组织病理学特点》Journal of American College of Cardiology，2021年4月 (5)
肥厚性心肌病（HCM）的病理学以心肌细胞肥大、排列紊乱和间质纤维化等为特征。本研究讨论了肥厚性阻塞型心肌病的心肌组织病理学、与临床特征及间隔肌切除术后结局之间的相关性。作者回顾了2000～2016年、接受间隔肌切除术的、1836例肥厚性阻塞型心肌病患者的心肌标本。中位年龄为54.2岁，男性58.1%。
手术时年龄越大，心肌细胞排列紊乱程度越低（P<0.001）。体内植入除颤仪的患者，心肌细胞肥大、心肌细胞排列紊乱和间质纤维化的情况更严重（P均< 0.001）。术前间质纤维化和心内膜增厚与房颤发生相关（P均< 0.001）。在生存模型中，间隔切除术后生存率低与以下因素相关：年龄大、心肌细胞肥大程度低、心内膜增厚程度低。在256名进行基因型分析的患者中，有致病性/可能致病性突变的62例患者心肌细胞排列紊乱的程度更高，但有趣的是，这其中13例没有心肌排列紊乱。
结论：组织病理学与发病年龄、心律失常等临床表现相关。心肌细胞肥大和心内膜增厚与间隔切除术后死亡率呈负相关。
肥厚性心肌病相关基因突变
ALPK3截断型突变是常染色体显性HCM的致病原因之一
《病例队列研究：α-蛋白激酶3（ALPK3）截断突变是常染色体显性肥厚型心肌病的一个原因》European Heart Journal，2021年8月 (6)
本研究的目的是确定肥厚型心肌病患者中，α-蛋白激酶3（ALPK3）截断型突变的频率，并在独立队列中确认其致病性。
在770例肥厚型心肌病患者的组成的发现队列中，有12例患者是ALPK3截断型突变的杂合子携带者，发病率1.56%。在2047例患者组成的验证队列中，发现了32例杂合子患者，发病率也是1.56%。作者发现了携带ALPK3截断型突变的7个家族谱系。与携带或不携带肌球蛋白基因突变的患者相比，ALPK3截断型突变携带者中心尖肥厚和向心性肥厚的比例更高（60%，P<0.001）、PR间期缩短的比例更高（10%，P=0.009）。ALPK3截断型突变携带者的诊断年龄、最大左室壁厚度、非持续性室速发生率，与携带肌球蛋白基因突变的患者相似。中位随访5.3年后，9%的ALPK3截断型突变携带者死于心力衰竭或接受心脏移植，影像学和组织病理学显示广泛的心肌纤维化和心肌细胞空泡化。
结论：ALPK3截断型突变杂合子具有致病性，并具有典型的肥厚型心肌病的表型。
肥厚性心肌病的致病基因
《综述：肥厚性心肌病的致病基因》Nature Review Cardiology，2021年9月 (7)
肥厚性心肌病传统上被描述为常染色体显性遗传病，但现在越来越多的人认识到其具有复杂的遗传学病因。虽然8个编码肌节蛋白的核心基因突变占>90%致病性变异，包括：肌球蛋白结合蛋白C（MYBPC3基因）、β-肌球蛋白重链（MYH7基因）、肌钙蛋白T基因、肌钙蛋白I基因、α原肌球蛋白基因、肌球蛋白调节轻链基因、肌球蛋白必需轻链基因等。其他几个编码非肌动蛋白的基因变异也被证明与肥厚性心肌病的发生相关，这其中包括：α-肌动蛋白2（ACTN2基因）、α-蛋白激酶3（ALPK3基因）、富含半胱氨酸和甘氨酸的蛋白质3（CSRP3基因）、fomin蛋白同源域3（FHOD3基因）、细丝蛋白C（FLNC基因）、连接蛋白-2（JPH2基因）、泛素连接酶（KLHL24基因）、受磷蛋白（PLN基因）和E3泛素蛋白连接酶trim63（TRIM63基因）。
有趣的是，许多位点都与肥厚性心肌病、扩张型心肌病有关，但不同的突变类型对左心室特征的影响方向相反。在这篇综述评估了一系列突变类型，从单个低效应的常见非编码突变、到完整基因敲除，讨论了这些基因突变对心肌病的贡献，有助于了解心肌病的遗传基础。
玛伐卡坦（Mavacamten）
玛伐卡坦（Mavacamten）可以抑制心肌肌球蛋白重链ATP酶活性、调节心肌收缩力、改善心肌细胞能量代谢异常。玛伐卡坦（mavacamten）治疗符合室间隔切除手术的、肥厚型梗阻性心肌病的3期临床试验，以及上述研究的长期有效性、安全性研究正在进行中，尚未被批准。
玛伐卡坦治疗改善非梗阻型、肥厚型心肌病心肌应力
《MAVERICK-HCM研究：玛伐卡坦治疗症状性非梗阻性肥厚性心肌病的II期临床试验》 Journal of American College of Cardiology，2020年6月 (8)
MAVERICK-HCM研究是一个多中心、双盲对照研究，纳入症状性非梗阻性肥厚性心肌病患者59名，要求射血分数≥55%，NYHA II-III级，NT-proBNP≥300 pg/ml，为期16周，随后进行8周的洗脱。
59名患者中，5名治疗组患者EF可逆性的降低至45%。玛伐卡坦治疗组与安慰剂相比，NT-proBNP分别下降53%和1%，肌钙蛋白I分别下降34%和4%。
结论：玛伐卡坦治疗组显著降低NT-proBNP和TnI，提示心肌壁应力改善。
玛伐卡坦治疗改善了肥厚性梗阻型心肌病压力阶差
《EXPLORER-HCM：玛伐卡坦治疗梗阻性肥厚性心肌病的3期临床试验》LANCET，2020年9月 (9)
此项多中心、随机对照、双盲研究的目的是：在症状性肥厚性梗阻型心肌病中的监测玛伐卡坦的有效性和安全性。研究纳入来自13个国家、68个中心、251例、肥厚性心肌病、左室流出道压力阶差（LVOT）≥50mmHg的患者，接受玛伐卡坦或安慰剂治疗，持续30周。
玛伐卡坦组和安慰剂组相比，运动后左室流出道压力阶差显著下降36mmHg（p<0·0001），氧耗峰值（pVO2）显著增加1·4 mL/kg/min（p=0·0006），症状评分改善（KCCQ-CSS评分 9·1，HCMSQ-SoB评分 -1·8，p < 0·0001），纽约心功能分级显著改善（65% vs 31%，p < 0·0001）。安全性和耐受性与安慰剂相似，安慰剂组一名患者猝死。
结论：玛伐卡坦治疗改善了肥厚型梗阻性心肌病患者的运动能力、左室流出道压力阶差、心功能分级。
玛伐卡坦治疗改善了肥厚性梗阻型心肌病整体健康状况
《EXPLORER-HCM研究：玛伐卡坦治疗肥厚性梗阻型心肌病的3期研究》LANCET，2021年7月 (10)
文章分析了EXPLORER-HCM研究中，玛伐卡坦对患者健康状况的影响，这包括了症状、身体和社会功能以及生活质量。
30周时，玛伐卡坦组的患者健康状况KCCQ-OS评分显著优于安慰剂组（14.9 分 vs 5.4分；P<0.0001），而且所有评分量表中的单项都有类似的获益。KCCQ-OS评分≥20分的患者比例，玛伐卡坦组也显著高于安慰剂组（36% vs 15%）。经过8周的药物洗脱后，这些获益恢复到基线水平。
结论：与安慰剂相比，玛伐卡坦显著改善了症状性、肥厚性梗阻型心肌病患者的健康状况，包括症状改善、身体和社会功能以及生活质量改善。
参考文献
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