【临床争鸣】如何阅读Meta分析并指导临床实践？（二）

Meta分析是指用统计学的方法对收集的多个研究资料进行分析和概括，以提供量化的平均效果来回答研究的问题，Meta 分析是循证医学中重要的研究方法和技术，然而，随着Meta分析证据数量越来越多，如何谨慎看待Meta分析的结论并将其用于指导临床实践，是值得思考的事情。

临床问题：患者男，66岁，正在接受髋关节置换术的围手术期管理，有吸烟，2型糖尿病和高血压病史。 由于他有多种心血管危险因素，考虑使用围手术期β-受体阻滞剂来降低术后心血管并发症的风险。 最近发表的系统评价和Meta分析评估围手术期β受体阻滞剂对死亡，非致死性心肌梗死和中风的影响¹，应该如何使用这种Meta分析来指导临床决策？

在具体实践过程中，我们常需要考虑Meta分析的方法学是否可信以及评估研究结果的可信度，在上一讲中我们主要讨论如何判断方法学是否可信，在本讲中我们将探讨如何评估研究结果的可信度。

证据质量评价及推荐强度评级的 GRADE（Grading of Recommendations Assessment， Development，and Evaluation）系统是目前最常用的评级系统，GRADE 方法中，随机对照试验开始被定为支持干预效果估计的高质量证据，观察性研究定为低质量证据，五种因素可导致证据质量下降， 三种因素则可提升证据质量。最终，每一结局相应的证据质量归属于从高到极低的四类之一。

一、证据的偏倚风险(局限性）有多严重？

一篇好的系统评价应提供每个纳入研究的偏倚风险。不严谨的研究可能会高估治疗或预防措施的效应。最好能够评估和报告重要结局指标中每个纳入研究的偏倚风险。评估偏倚的方法不唯一，作者可自行选择。不同的研究类型使用不同的量表，比如RCT可使用Cochrane偏倚风险评估工具，而观察性研究可以使用NOS量表。如果总的偏倚风险较大的话，会降低结果的可信度。

二、不同研究间结果是否一致？

系统评价读者应评判合并的研究结果之间的异质性。不同研究结果的异质性通常用森林图来展示，如果点估计值差异较大且其置信区间不重叠，则表明随机误差可能无法解释结果的差异，因而降低了总体估计值的把握度。

异质性检验之一是Cochran's Q检验，其无效假设是每个研究中的相对风险没有差异，假如P值小于检验阈（如0.05），则说明所有研究结果不一致，结果估计值的把握度降低。另一个指标是I2统计量，它反映了研究结果的变异程度，I2=0%代表变异是随机误差造成的，随着I2的增加，结果变异度越大，随机误差则变得越难以解释结果的差异。

而假如发现了异质性问题，则可以通过交互作用来检验哪些亚组间存在差异，若P值小于检验阈（如0.05），则说明存在亚组效应，然后再分亚组总结和展示结果。另外一个探索异质性原因的方法是Meta回归，自变量是研究的特征（如研究人群、干预方法等），因变量是每个研究的效应估计值。

研究的异质性很有可能在很大的程度上是没有办法解释的，需要未来的研究继续探索，但临床医生和患者还是应该最大限度地利用现有的研究证据来指导临床治疗，尽管其把握度可能有限。

三、研究结果的精确性如何？

通常情况下，一个研究的样本量越小，其随机误差就越大，其得出的结果就越不精确。在Meta分析中，会提供所有研究合并的点估计值和相应置信区间，而置信区间可以反应其精确性。可根据每个患者情况（处于置信区间的上界或下界）来建议治疗方案，如果上下界均在一侧，则提示结果的精确性良好，但若二者不在一侧，则会降低结果的把握度。

四、结果是否可直接用于我的病人？

当一个Meta分析选用的人群、干预措施、结局并不是我们关心的，或者说直接应用的价值低，则称这样的研究是间接的、不直观的。比如说将排除60岁以上的人进行的研究结果应用于60岁以上的患者，其估计值的把握度会降低。

五、是否存在报告偏倚？

当一个研究的结果全部都没有发表时，我们称之为发表偏倚，而如果一个研究的某些结果没有发表，我们称之为报告偏倚。研究表明阳性结果更容易被发表，所以假如存在报告偏倚的话，那么研究结果可能会偏离治疗措施真实的效应。

在含有Meta分析的综述中，发表偏倚的情况通常用倒漏斗图来展示。假如发表偏倚不存在或很小，那么倒漏斗图随合并效应值的分布应该是对称的，如图1A所示。其中空白的间隙表明未进行相应研究或研究结果未发表，如图1B所示。除此之外，最有力的方法是获得未发表的研究结果，并将其与发表的结果进行比较。

六、是否有其他的可以增加结果可信度的理由？

在某些特殊的情况下，如未经治疗患者的病情会发生不可逆的恶化时，治疗措施的把握度可以升高。例如对肾衰终末期的病人进行透析治疗，通常可以在短期内观察到很大的治疗效应，这种较大的效应会增加真实关联的把握度。

参考文献：

1. Bouri S, Shun-Shin M J, Cole G D, et al. Meta-analysis of secure randomised controlled trials of β-blockade to prevent perioperative death in non-cardiac surgery[J]. Heart, 2014, 100(6): 456-464.

1. Murad M H, 2. Montori V M, Ioannidis J P, et al. How to read a systematic review and meta-analysis and apply the results to patient care: users' guides to the medical literature[J]. Jama, 2014, 312(2):171.