【案例】肿瘤完全消失！免疫联合靶向是大势所趋！
胆管癌按其解剖位置分为肝内型(iCCA)、肺门周围型(pCCA)和远端型(dCCA)。胆管癌是一种预后不良的侵袭性肿瘤，对治疗有很大的挑战，因此，迫切需要开发新的治疗策略。
手术是所有3种疾病亚型的主要治疗选择，但只有一小部分(约35%)早期患者适合手术切除以达到治疗目的。胆管癌术后5年总生存率为21%~35%。
目前，针对胆管癌免疫治疗的临床资料还很有限。然而，许多临床试验正在进行，以评估免疫治疗胆管癌的效果。
其中最成熟的KEYNOTE-028 (NCT02054806)研究，该研究探讨了帕博利珠单抗在胆道癌患者中的作用。
研究结果表明，接受帕博利珠单抗单药治疗的客观反应率(ORR)为17%，疾病控制率(DCR)为34%，中位无进展生存期(PFS)为1.9个月，中位总生存期(OS)为9.7个月。然而，本研究仅纳入24例患者(20例为胆管癌，4例为胆囊癌)，且所有患者的肿瘤PD-L1表达均≥1%。
Opdivo是一种IgG4免疫球蛋白，通过选择性阻断活化T细胞上表达的PD-1与其在免疫细胞和肿瘤细胞上表达的配体PD-L1或PD-L2之间的相互作用，起到免疫检查点抑制剂的作用。
乐伐替尼是一款多靶点激酶抑制剂，靶点包括FGFR1-4、VEGFR1-3、KIT、RET、以及PDGFR-β。
2019年11月，Medicine杂志报告了一例复发性和转移性肝内胆管癌患者接受二线Opdivo联合乐伐替尼治疗的疗效，患者表现出良好的耐受性和放射学反应，并有效控制了骨转移。
患者为女性，40岁，3天内偶有腹痛，经核磁共振(MRI)和计算机断层扫描(CT)诊断为肝内胆管细胞癌。患者没有任何慢性肝病病史，但她曾在2007年和2012年接受过剖腹产手术。患者有一个姑姑和一个哥哥死于肝病。
实验室检测结果为：血红蛋白95.0 g/L（正常范围：115~150g/L）、CA19-9（一种肿瘤标志物，升高常见于胰腺癌、胆囊癌等）为2131.00U/ml（正常范围：<37U/ml）、CA125（一种肿瘤标志物，升高常见于卵巢癌、胃癌等）为134U/ml（正常范围：<35U/ml）。
增强计算机断层扫描(CT)显示在第VIII段邻近右肝和中肝附近有8.0cm×7.8cm×6.2cm肿物。磁共振胰胆管造影(MRCP)显示在肝总管和左肝胆管以及胆囊处均有结石。
2016年10月，患者进行手术，术中超声显示肝脏VIII段8×8cm肿物，可见膈肌侵犯。患者行肝段VIII段切除，局部淋巴结切除，膈膜病变切除。组织病理学检查显示肝细胞性胆管癌伴部分淋巴管内血栓的扩散和浸润。
基因检测显示患者肿瘤突变负担（TMB）高表达，MSH2，MSH6缺失表明为高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）胆管癌，且该患者具有临床上可治疗的KIT、NRAS、TP53、MET、PDGFR突变。PD-L1和PD-1表达水平均<1%。
患者术后恢复良好，术后第7天出院。患者术后接受2个疗程的化疗(1~3天静脉滴注顺铂25mg/天，1~14天口服卡培他滨1000mg/天)和1个疗程的放疗。
患者在术后5个月出现复发性病变，磁共振显示，肝脏右叶有一些肿块，最大的肿块为3.1×2.1cm。
2017年3月，患者接受经皮微波消融治疗。经皮微波消融术后12天，患者接受Opdivo第一周期治疗(每2周一次，每次2mg/kg)，2周后，患者接受Opdivo第二周期治疗，同时服用乐伐替尼(8mg/天)。在随后的维持阶段，患者Opdivo（每2周一次，每次3mg/kg）联合乐伐替尼（每日一次，每次10mg）治疗。
这种联合治疗持续了20个月。治疗开始后，第2个月、第13个月、第21个月的随访显示肝脏的病变正在变小，几乎消失。
图注：MRI显示靶向联合免疫治疗病灶逐渐缩小
令人惊讶的是，在第二个治疗周期，发射计算机断层扫描（ECT）和CT显示，颈动脉扩张到右胸椎椎弓根，然而，CT显示，在Opdivo联合乐伐替尼治疗9个月后，右侧胸椎椎弓根的转移稳定。
图注：靶向免疫联合治疗9个月后，骨转移病灶稳定
在第四个治疗周期后，肿瘤生物标志物水平下降并恢复正常，MRI和CT显示患者部分反应(PR)。
图注：治疗四个周期后肿瘤标志物水平
患者出现了与治疗相关的不良反应，包括肝损伤、高血压、无症状甲状腺功能减退症，这些不良事件都是由乐伐替尼引起，且均为2级。其他不良事件包括鼻出血、低氧血症和疲劳，但未进行处理。
联合治疗1周后，血清丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶水平升高，给予甘草酸和谷胱甘肽治疗。服用钙通道阻滞剂(氨氯地平7.5 mg /日)5个周期后，药物性高血压控制在正常范围。给予50mg左甲状腺素治疗无症状甲状腺功能减退症。
截止2019年11月，肿瘤已经消退，没有复发。治疗效果的最终评估显示为肿瘤完全反应（CR）。
据了解，这是首次使用Opdivo联合乐伐替尼成功治疗复发性、进展性、转移性胆管癌的案例。Opdivo联合乐伐替尼治疗胆管癌的疗效和安全性有待进一步研究。
参考资料：
https://journals.lww.com
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