第一节 解热镇痛抗炎药

　一、解热镇痛抗炎药的基本作用
　　(一)解热作用
　　解热镇痛抗炎药有较好的解热作用,能降低发热者的体温,但对正常体温者几乎没有影响。发热是由于病原体及毒素侵入机体,或是因组织损伤、变态反应、恶性肿瘤等因素刺激机体产生并释放内热源(如白细胞介素-1、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子等),内热源进入并作用于中枢,使中枢前列腺素(PG)合成和释放增加,体温调定点上移,产热增加,散热减少,体温升高。解热镇痛抗炎药通过抑制中枢前列腺素合成酶,减少前列腺素E2(PGE2)的合成和释放,使体温调定点恢复到正常水平,增加散热过程,降低发热者体温。这不同于氯丙嗪对体温的影响。发热是一种防御性反应,不同的热型又是诊断疾病的依据,故一般的发热不必急于解热。但体温过高或持久发热会消耗体力,同时引起头痛、失眠、谵妄、惊厥甚至昏迷,严重者可危及生命,适当应用解热药可缓解症状。但老年、体弱患者应用时应慎重,因体温骤降可引起虚脱。

(二)镇痛作用
　　组织损伤或炎症时,局部产生和释放致痛化学物质(如缓激肽、组织胺、5-HT、PG),作用于痛觉感受器,引起局部慢性疼痛,其中PG不仅具有致痛作用,还可以增敏其他致痛物质的致痛　　作用。解热镇痛抗炎药可抑制炎症局部前列腺素的合成,消除其致痛和增敏的双重效应,从而产
生镇痛作用。镇痛作用部位主要在外周。
　　解热镇痛抗炎药只适用于轻度及中度的慢性钝痛,如对头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经等均有良好的镇痛效果。对严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。本类药物不产生欣快感与成瘾性,故临床应用广泛。

(三)抗炎抗风湿作用
　　本类药物除对乙酰氨基酚外,均有较强的抗炎抗风湿作用,能显著抑制风湿、类风湿性炎症的渗出,减轻炎症引起的红、肿、热、痛等症状。可用于风湿性及类风湿性关节炎的对症治疗PG是参与炎症反应的主要活性物质,可使局部血管扩张,通透性增加,引起充血、水肿和疼痛,同时还能协同和增强缓激肽等致炎物质的作用。解热镇痛抗炎药能抑制炎症反应时前列腺素的合成和释放,从而缓解炎症反应。

二、非选择性环氧酶抑制药
　　（一)水杨酸类
　　本类药物包括阿司匹林和水杨酸钠,其中最常用的是阿司匹林

阿司匹林
　　
　　阿司匹林口服大部分在小肠吸收,吸收后迅速被胃黏膜、血浆和肝中的酯酶水解为具有药理活性的水杨酸,并分布到全身组织,也可进入关节腔、脑脊液、胎盘及乳汁。主要在肝代谢,由肾排泄。尿液的酸碱度可影响其排泄速度,碱化尿液可增加其排泄。

药理作用和临床应用

1.解热镇痛  解热镇痛作用较强,常与其他解热镇痛药配成复方制剂,用于感冒发热及头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛。
　　2.抗炎抗风湿  较大剂量有明显的抗炎、抗风湿作用,疗效迅速可靠适用于风湿热、急性风湿性关节炎及类风湿性关节炎。对急性风湿热患者,用药24~48h内可迅速退热,减轻关节红肿、疼痛,血沉下降等症状。对类风湿性关节炎可使炎症消退,关节损伤减轻。目前是对症治疗风湿和类风湿性关节炎的首选药。

3.抑制血栓形成  血栓素A2(TXA2)能促进血小板聚集,形成血栓。而小剂量(40~80mg/d阿司匹林通过抑制血小板中的前列腺素合成酶(环氧酶),使TXA2生成减少,抑制血小板聚集,防止血栓形成。临床用于预防缺血性心脏病、心肌梗死,脑血栓形成及术后血栓形成。但是大剂量阿司匹林能抑制血管内皮细胞中的前列腺素合成酶,使前列环素(PGI2)合成减少。PGI2是TXA2的生理拮抗剂,其合成减少可促进血栓形成。血小板中的前列腺素合成酶对阿司匹林的敏感性远较血管上的前列腺素合成酶高,因此,用阿司匹林防止血栓形成必须应用小剂量。

4.其他  大剂量的阿司匹林可促进尿酸排泄,用于治疗痛风。阿司匹林可酸化胆道,用于治疗胆道蛔虫。

不良反应及用药护理
　　1.胃肠道反应  最为常见,表现为上腹部不适恶心、呕吐等。较大剂量长期服用,可诱发和加重胃溃疡及引起无痛性胃出血。饭后服药、服用肠溶片或同服抗酸药、胃黏膜保护药,可减轻胃肠反应。溃疡患者慎用或禁用。阿司匹林引起的胃肠道反应与药物直接刺激胃黏膜细胞和抑制胃壁组织的前列腺生成有关吗，胃壁前列腺对胃黏膜具有保护作用，可减少胃溃疡的发生率

2.凝血障碍  阿司匹林可抑制血小板聚集，延迟出血时间。大剂量或长期服用可抑制1凝血酶原的产生，引起出血，可用维生素K防治。严重肝功能不全、维生素K缺乏，低凝血酶原血症和血友病患者禁用。手术前1周应停用阿司匹林。阿司匹林对血小板中txa2的抑制作用抢而持久，对血管中pgl2的抑制作用弱而短暂，结果使血液中的pgl2和txa2比例失调，血小板聚集受抑制，出血时间延长

3.过敏反应  少数患者用药后可出现荨麻疹、血管神经水肿，甚至过敏性休克。某些哮喘患者服用后可诱发支气管哮喘，成为阿司匹林哮喘。原因是前列腺素合成受阻，而花生四希酸生成的白三烯等代谢物增多，内源性支气管炎收缩物质增加，导致支气管痉挛，诱发哮喘。用肾上腺素无效，可用糖皮质激素治疗。哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用

4.水杨酸反应  剂量过大时可发送水杨酸中毒，称为水杨酸反应，表现为头疼、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力障碍、听力减退，严重者出现高热、酸碱失衡、精神错乱、惊厥、昏迷、甚至危及生命。一旦出现立即停药，并碱化尿液，加速药物自尿液排泄

5.瑞夷综合征  患病毒感染并伴有发热的青少年，服用阿司匹林后可出现严重肝功能障碍合并脑病，虽少见，但可致死。故病毒感染的小儿不宜服用阿司匹林

药物相互作用

阿司匹林与双豆香素合用时，易引起出血，与异丙肾上腺素合用时，易诱发溃疡和出血；与磺酰脲类药物合用会引起低血糖，与呋塞米、青霉素、丙戊酸钠、甲氨碟呤合用增加各自的血药浓度

（二）苯胺类

对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚口服易吸收，血药浓度0.5-1h达到峰值，经肝脏代谢，均经过肾脏排泄。解热作用与阿司匹林相似，抑制外周前列腺素合成的作用弱，镇痛作用弱，几乎无抗炎抗风湿作用，临床上主要用于感冒发热、头疼、神经痛、肌肉痛等慢性钝痛及阿司匹林过敏和不能耐受的患者。短期使用不良反应少，治疗量可引起恶心、呕吐。偶见皮疹、药热等过敏反应。长期或大量应用客到最后肝肾损害

（三）吡唑酮类

保泰松

保泰松口服吸收完全，药物在关节腔内分布浓度高。在肝脏缓慢慢代谢为羟基保泰松。二者解热镇痛作用较弱，而有强大的抗炎抗风湿作用，对炎性疼痛的效果较好。主要用于风湿性和类风湿性关节炎、强制性脊柱炎。较大剂量可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸排泄，用于治疗急性痛风。不良反应多，毒性较大，现已少用

（四）其他有机酸类

吲哚美辛

   吲哚美辛有显著的解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林强20-40倍，对炎性疼痛有良好的镇痛作用。但不良反应较多，一般不一样解热镇痛，可用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、恶性肿瘤引起的发热以及其他难以控制的发热。常见的不良反应有食欲减退、恶心、腹痛、腹泻、头晕、眩晕、精神失常等，偶有造血功能障碍，甚至出现再生障碍性贫血，也可诱发或加重溃疡，引起穿孔、出血、应饭后服用。与阿司匹林有交叉过敏反应

舒林酸

舒林酸具有解热、镇痛和抗炎作用，其作用较吲哚美辛弱，但强于阿司匹林。特点为作用较持久，不良反应少。适用于各种慢性关节炎。也可用于轻中度癌症疼痛

双氯芬酸和氯芬那酸

    双氯芬酸和氯芬那酸均有解热、镇痛和抗炎坑风湿作用。主要用于风湿性及类风湿性关节炎，骨关节炎，手术后疼痛等。不良反应少，双氯芬酸偶见白细胞减少、肝功能异常；氯芬那酸课件头疼、头晕

布洛芬

    布洛芬口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高，血浆t1/2为1-2h，解热、镇痛和抗炎作用强，疗效与阿司匹林相似。主要用于风湿性及类风湿性关节炎，骨关节炎、强制性关节炎等；也用于一般解热镇痛。特点是肠胃反应较轻，患者易于耐受，但长期服用仍需注意。偶见头疼、头晕和视力模糊，出现视力障碍应立即停药

萘普生

萘普生有较强的解热镇痛抗炎作用，主要用于风湿性及类风湿性关节炎，骨关节炎、强制性关节炎、痛风、痛经及运动系统慢性疾病引起的疼痛等，长期服用耐受性好，不良反应少。与阿司匹林有交叉过敏反应，禁用于阿司匹林过敏患者

吡罗昔康

吡罗昔康对风湿性及类风湿性关节炎的疗效与阿司匹林、吲哚美辛和萘普生相同。主要用于风湿性及类风湿性关节炎，骨关节炎。剂量过大或长期用药可导致消化道出血，溃疡等，故不宜长期使用

三、选择性环氧酶-2抑制药

美洛昔康

美洛昔康能选择性抑制cox-2,。但在人体内的实验结果表明，其对cox-2的抑制作用是对cox-1的10倍。主要用于风湿性及类风湿性关节炎，骨关节炎。其他疗效与NSAID相当。肠胃道不良反应少见，低剂量很少引起溃疡

尼美舒利

尼美舒利高度选择性地抑制cox-2，有较强的解热、镇痛、抗炎作用。此外，还抑制中性粒细胞的激活和抗氧化。主要用于风湿性及类风湿性关节炎，骨关节炎以及缓解疼痛等，不良反应特别是胃肠道反应少而轻微。

塞来昔布

塞来昔布是高度选择性的cox-2抑制药，其对cox-2的抑制作用比对cox-1强越375倍。具有较强的解热镇痛抗炎作用。治疗风湿性关节炎和骨和关节炎时，每次100-200mg，每日三次，其疗效与其他NSAID相当。塞来昔布的胃肠道反应较其他NSAID少而轻微

罗非昔布

罗非昔布在治疗浓度时抑制cox-2，而对cox-1没有抑制作用，也不影响血小板功能。具有较强的解热镇痛抗炎作用。主要治疗风湿性关节炎和骨和关节炎，还用于牙痛、术后痛和痛经等。罗非昔布很少引起胃肠道反应，几乎不诱发溃疡