Nature综述：饮食调整助力癌症治疗
肿瘤的生长和生存依赖于宿主提供的营养。改变宿主的饮食可以改变肿瘤微环境中的营养供应，这可能是抑制肿瘤生长的一个有前途的策略。通过改变饮食可以限制肿瘤特定的营养需求，改变某些针对肿瘤代谢脆弱性的营养素，或者增强抗癌药物的细胞毒性。最近的研究表明，通过饮食调整可以加强癌症治疗的效果。Naama Kanarek等在《Nature》上发表了题为《Dietary modificationsfor enhanced cancer therapy》的综述，系统阐述了这一领域。现简介如下：
通过调整饮食方案来加强癌症治疗是一种非常实用的方法，正受到越来越多的关注。饮食决定了血浆中营养素的可用性，因此决定了包括癌细胞在内的体内细胞的代谢微环境。调整癌细胞的代谢环境可以改变其代谢活性，影响其药物敏感性、增殖率和代谢需求。此外，饮食还通过影响致癌信号密切相关的营养感知途径来决定信号转导。
调整饮食可以通过多种机制增强癌症治疗：加强抗癌药物治疗，抗肿瘤免疫反应激活，癌症特异性毒性和肿瘤饥饿。本文主要讨论了一些营养素的饮食限制，包括葡萄糖、果糖和氨基酸，并描述了这些营养物质对细胞代谢的影响及其与信号通路的相互作用。并且概述了其他饮食干预，如营养素的补充和营养物质的药理学消耗是如何用于癌症治疗的。最后，我们对未来针对特定患者的饮食和治疗组合的潜力提出了展望。
临床前研究表明，一些营养素的饮食限制是增强癌症疗效的良好靶点，一些营养素的饮食限制策略可能有益于抑制肿瘤进展。饮食限制主要有以下几种策略：
一些禁食方法已被证明可以预防小鼠的癌症，延长禁食周期与化疗的联合治疗方案显著改善了乳腺癌、黑色素瘤、神经胶质瘤和神经母细胞瘤的小鼠异种种植模型对治疗的反应。禁食抑制肿瘤进展的主要机制可能是通过降低胰岛素样生长因子1（IGF1）的全身水平，但仍需要基因或药物试验来进一步其分子机制。另一种由周期性低热量和低蛋白方案组成的模拟限制饮食，其效果与长期禁食相似。由于癌症患者通常比健康人更虚弱，这种饮食可能优于剧烈延长禁食方案，因为它更容易遵守，并且可能不会像延长禁食那样损害患者的健康。
下面我们将讨论不太苛刻的饮食，如限制葡萄糖、果糖或某些氨基酸如何影响癌症的发展或对治疗的反应，并为适当的癌症病例介绍更可行的饮食
葡萄糖是能源和生物质能生产的来源，被肿瘤细胞大量消耗以支持其生长。
葡萄糖有很多致癌机制：首先，葡萄糖是能量产生和维持肿瘤细胞高增殖率的生物分子合成的来源。它参与三羧酸循环（TCA）产生ATP，这对于细胞能量平衡至关重要；葡萄糖还是合成核苷酸所必需的；葡萄糖和谷氨酰胺共同维持细胞的氧化还原平衡。此外，饮食摄入葡萄糖导致胰岛素的分泌，而胰岛素是明确的致癌信号因子。
葡萄糖为肿瘤细胞中增强的几种合成代谢途径提供营养，对肿瘤细胞的高增殖率至关重要，如下图所示，进入肿瘤细胞的大部分葡萄糖进行糖酵解和丙酮酸合成，其中一小部分丙酮酸通过乙酰辅酶A进入到TCA，用于肿瘤中ATP的生成。肿瘤细胞倾向于使用葡萄糖来积累生物量，而不是生产能量，这被称为Warburg效应。这也说明了肿瘤细胞重组了其代谢程序，以满足其特定的代谢需求。
葡萄糖、胰岛素、致癌基因之间的机制联系如下：饮食中葡萄糖的摄入会引起胰岛素的增加，胰岛素主要通过增加骨骼肌和肝脏对葡萄糖的摄取来降低血葡萄糖的水平，然而，肿瘤细胞同样能感知胰岛素，通过表达胰岛素受体，激活下游的PI3K信号通路。PI3K异常激活是癌症的特征，通过促进细胞周期、生存、合成代谢等促进肿瘤生长。PI3K通路是通过激活PI3KCA和AKT激酶基因组的突变和抑制肿瘤抑制因子PTEN驱动的。通过胰岛素或突变激活PI3K信号通路，激活mTORC1，从而减少自噬、增加合成代谢过程、增殖和能量累积。
因此，限制葡萄糖对癌症治疗有益。许多实验室研究了限制葡萄糖的饮食策略对癌症治疗的影响。由于热量限制的策略很难遵守，并可能会影响患者的身体状况。也许一个更好的策略是低葡萄糖但热量正常的饮食（等热量饮食），如生酮饮食。机制上，生酮饮食可以减少胰岛素分泌，从而降低促进增殖的PI3K和mTORC1信号通路的活性，也可能增加肿瘤细胞的氧化应激。
小鼠肿瘤模型的研究数据表明，葡萄糖限制在PI3K通路突变的肿瘤中抑制肿瘤生长效果较差。且在未突变PI3K肿瘤中，PI3K抑制剂竟然无效，因为存在代偿性的胰岛素分泌，在小鼠模型中，血胰岛素水平在抑制胰岛素-PI3K-AKT-mTOR信号通路的数小时内增加，导致了葡萄糖摄取的增加和肿瘤对致癌PI3K信号通路的激活，从而消除了该抑制剂的抗癌作用。
因此，饮食和药理抑制胰岛素的结合可能是抑制肿瘤生长的一种更为有效的方法。小鼠模型中，生酮饮食联合PI3K抑制剂的联合方法通过mTOR减少了促肿瘤信号，增强了肿瘤抑制，提高了荷瘤小鼠的生存率。
一些临床研究已经显示出生酮饮食的对癌症患者的潜在益处，通过生酮饮食限制葡萄糖可以改善肿瘤患者的预后，并且在特定类型的晚期肿瘤患者中是可行的，为以后进一步研究奠定了基础。
近来关于果糖在癌症进展中的作用的研究越来越多。癌细胞可以利用果糖作为能量来源，许多类型的癌症通过上调果糖特异性转运体GLUT5 转运大量的果糖。在体外和动物模型中，GLUT5沉默对癌症进展的抑制作用强调了肿瘤对果糖作为能源的依赖性。但如果大量食用果糖，肠道吸收果糖的能力会饱和，这时果糖在肝脏积累。到达肝脏的果糖会增加脂质合成，血液中甘油三酯增加，造成脂肪肝、二型糖尿病和肥胖症。实验表明，即使长期摄入中等剂量的果糖也会增加Apc-/-小鼠模型的结直肠癌发病率，中等剂量的果糖足以激活肠道肿瘤的糖酵解，并诱导脂肪酸合成和肿瘤生长。
大多数“非必需”氨基酸是肿瘤细胞各种合成代谢过程中的必需氨基酸，特定氨基酸的剥夺往往会严重损害肿瘤细胞的适应性。然而通过饮食难以实现特定氨基酸的剥夺，反而会影响其他必需氨基酸的浓度，本文只关注特定氨基酸在肿瘤代谢中的独特代谢功能，及其在饮食剥夺中的潜在益处。
蛋氨酸既是翻译的关键需求，又是S-腺苷甲硫氨酸（SAM）代谢的底物，因此对SAM依赖的下游甲基化反应非常重要。充足的SAM对于激活mTORC1是必需的，而mTORC1是主要促增殖致癌信号通路的效应激酶。
癌细胞的生长需要高水平的蛋氨酸，蛋氨酸限制加强癌症治疗的潜力已在包括肉瘤在内的各种小鼠模型和癌症类型中得到证实。近来有研究表明，人体蛋氨酸限制与蛋氨酸缺失的荷瘤小鼠会产生类似的代谢变化，包括抑制单碳代谢和核苷酸合成。这些结果表明，蛋氨酸限制可能抑制肿瘤患者的肿瘤进展，并且具有预防癌症的前景。
丝氨酸被认为是一种非必需氨基酸，因为它可以由葡萄糖或甘氨酸中从头合成，如下图。然而，癌细胞的高增殖率依赖于外源性丝氨酸来支持，是一种癌症特异性的必需氨基酸。
丝氨酸参与了几个重要的代谢过程，包括核苷酸合成、氧化应激反应和TCA循环。膳食剥夺丝氨酸可能会增强葡萄糖和甘氨酸途径的丝氨酸合成。一般来说，葡萄糖途径的丝氨酸合成途径对癌细胞有害，因为它引导糖酵解中间产物3-磷酸甘油酯（3-PG）远离糖酵解的完成，从而减少能量产生。而由甘氨酸途径合成丝氨酸亦对癌细胞有害，因为涉及到单碳代谢酶丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)方向性的逆转。SHMT将甘氨酸转化为丝氨酸阻止了有效的核苷酸合成，降低了丝氨酸缺失细胞的增殖速率。因此，通过丝氨酸剥夺诱导丝氨酸合成，可能减缓肿瘤进展，是一种很有前途的策略。而且已有研究表明，丝氨酸剥夺在不同的体内、遗传背景和肿瘤类型中具有抗肿瘤作用。
丝氨酸剥夺也可以通过线粒体复合物I抑制剂二甲双胍（或苯甲双胍）来增强癌症治疗。正常情况下，细胞对二甲双胍介导的氧化磷酸化减少的反应是通过增加葡萄糖消耗和糖酵解。然而，缺乏丝氨酸的细胞不能诱导糖酵解通量的代偿性增加，因此不能产生其生存所需的能量。小鼠肠道肿瘤研究表明，相较于单独应用一种方法，二者的联合应可以显著抑制肿瘤进展。因此，饮食剥夺丝氨酸抑制肿瘤进展是很有前景的。
与剥夺基本营养素不同，在饮食中补充重要营养素，对肿瘤细胞有选择性毒性或与抗癌治疗协同，可作为既定疗法的补充。
组氨酸降解途径的通量可以改变癌细胞对常用化疗药物甲氨蝶呤的反应。组氨酸降解途径消耗四氢叶酸（THF），而THF是核苷酸合成所必需的酶辅因子，甲氨蝶呤以其为靶点，因此是甲氨蝶呤处理细胞中的限制性代谢物。组氨酸降解途径与必需的核苷酸合成酶竞争限制THF的数量。因此，饮食介导的通过组氨酸降解途径的通量增加会降低THF的利用率，从头合成核苷酸和癌细胞存活率。这种饮食调整是非常可行的，因为它涉及补充一种氨基酸，病人更容易遵守。
甘露糖是一种单糖，可通过葡萄糖转运蛋白进入细胞，但其下游代谢物-甘露糖-6-磷酸-在细胞内积聚，而不是促进能量的产生。因为甘露糖是由同样的酶代谢葡萄糖，它干扰葡萄糖代谢和抑制癌细胞生长。在胰腺癌来源的异种移植物中，由于饮食中补充甘露糖导致的糖代谢紊乱使癌细胞对化疗诱导的凋亡更敏感，如顺铂和阿霉素所示。肿瘤特异性抑制作用源于葡萄糖转运蛋白在肿瘤细胞上的高表达。因此，补充甘露糖是提高癌症治疗反应，且相对安全和易于管理的一种方法。
大多数健康细胞非必需的营养素对于癌细胞是必需的，因此癌细胞经常会营养不良，这表明癌细胞的脆弱性。结合饮食限制和药理学靶向这些选择性必需营养素，可能辅助这些营养素的耗竭，产生更好的癌症治疗反应。
天冬酰胺对几种合成代谢途径都很重要，因为它充当氨基酸交换因子（主要是丝氨酸、精氨酸和组氨酸）和促进转移的代谢物。降低白血病患者血浆中的天冬酰胺水平已被证明可以提高生存率。L-天冬酰胺酶对天冬酰胺的还原表明了天冬酰胺在肿瘤生长中的关键作用，及其在饮食限制的潜在疗效。
精氨酸 静止细胞可以由瓜氨酸合成精氨酸（作为尿素循环的一部分），但一些黑色素瘤和肝细胞或前列腺癌由于精氨酸琥珀酸合成酶1(ASS1)的沉默而成为精氨酸营养缺陷型。鉴于癌细胞的这种精氨酸依赖性，可通过饮食中对精氨酸的剥夺或通过精氨酸降解酶精氨酸脱亚胺酶(ADI)来靶向处理。黑色素瘤和肝细胞癌的临床前模型，以及肝细胞癌患者的临床试验中均表现出ADI可以通过精氨酸的消耗抑制肿瘤进展。
胱氨酸在维持细胞氧化还原平衡方面有重要作用，因为它是半胱氨酸的前体，也是抗氧化谷胱甘肽（GSH）的组成部分。三种荷瘤小鼠模型：EGFR突变的非小细胞肺癌异种移植模型、前列腺癌异种移植模型和一种遗传性白血病（TCL1-Tg：Trp53-/-），均已证明胱氨酸剥夺可以抑制肿瘤生长并提高存活率。同时，通过饮食限制，系统性消耗胱氨酸也可以获得类似的结果。
叶酸是核苷酸合成所必需的。快速增殖的细胞，如肠细胞、造血细胞和肿瘤细胞，消耗大量叶酸来满足它们对DNA复制和基因表达所需的新合成核苷酸的需求。抗叶酸治疗靶向肿瘤代谢病抑制核苷酸的合成。如今，抗叶酸的药物甲氨蝶呤是治疗儿童白血病的标准药物，也用于治疗其他类型的癌症，主要是血液肿瘤。抗叶酸的癌症治疗通常是药理学的，还难以估计饮食限制叶酸对肿瘤的抑制作用。
还有更多的营养素，主要包括谷氨酰胺和谷氨酸、天门冬氨酸以及脂肪酸，它们是癌细胞高增殖率所必需的；然而，目前尚不清楚饮食限制这些营养素是否会抑制肿瘤生长，以及是否安全可行。
“论肿道麻”述评
尽管本文回顾的许多饮食调整策略显示出明显的临床前益处，并且某些在临床试验中已显示出前景，但仍没有明确的指南或推荐的方案。在饮食调整成为癌症治疗的常用方法之前，必须完成更多的临床工作和临床前研究，重点是了解饮食调整如何在体内抑制癌症。
不同类型的肿瘤在其代谢活性、首选能源和营养依赖性各有不同，不同的药物与饮食调整相结合也可能会产生不同的效果。此外，饮食的改变不会均衡地改变所有组织和肿瘤微环境中的营养水平，因此肿瘤的位置对饮食调整的效果也有重要影响。与新药物联合应用类似，药物治疗和饮食调整的联合策略必须针对肿瘤的类型、部位和分级进行调整并进行临床试验，才可能找出最佳方案。
鉴于目前的研究发现，作者提出的结论是致力于对饮食干预措施应尽快验证其治疗效果。其中包括减少葡萄糖摄入，并且需要补充特定营养物质，因为它们是经过临床评估，是可行且安全的，对患者有益的饮食方案。作者希望将来的研究会更多地关注饮食调整增强肿瘤治疗的反应性，以期在这个方向上的努力促进肿瘤治疗方式的转变。
编译：马益梅；述评：翁梅琳
审校：张军，缪长虹