ERBB2/ARID1A驱动的肝内胆管细胞癌分析

胆管细胞癌术后，术后病理为低分化腺癌 。PD-L1表达1%。MSS，TMB10.9mut/Mb

阔然基因检测认为存在PTEN失活，推荐依维莫司与坦西莫司。我对此存在不同的意见 。

首先我们来看看PTEN是否存在失活？我们知道，PTEN基因定位于染色体10q23.3，由9个外显子组成，编码由403个氨基酸组成的蛋白质。阔然基因居然整出10号外显子及577个氨基酸，不知道他们的生信分析从哪儿搞来这个数据，显然这个PTEN失活是不可信的。

其次，基因检测发现有ERBB2 E265K与D277Y错义突变，突变频率加起来达到19.5%。而这二个基因在OncoKB上的记录为。

ERBB2基因突变与扩增在胆管细胞癌的频率为8%，ERBB2基因突变会激活下游的RAS-RAF-MEK-ERB及PI3K-AKT-mTOR信号通路。所以应该作为首要的驱动基因对待。

这是一个对1104例胆管细胞癌作的基因突变谱分析。

ARID1A M1634fs失活突变疑似失活突变。

MSS，PD-L1低表达，一代PD-1/PD-L1抑制剂有效率非常低。双靶点M7824，增强版PD-L1抗体，能同时拮抗TGF-β与PD-L，在多种实体瘤中显示出了希望。

目前并没有上市的药可以对付，需要用表观遗传学的药物才行。利用合成致死的原理可以尝试PARP抑制剂，有一些临床注册研究利用奥拉帕尼治疗针对ARID1A失活突变的胆管细胞癌。

日本的研究者认为，作为ARID1A基因突变一大特点的功能丧失性突变会造成代谢（代谢物组）异常，并通过抑制这种代谢异常成功找到了治疗方法。这种以功能丧失性突变为标靶治疗癌症的方法称为“合成致死治疗法”，作为新的治疗方法被应用于BRCA1和 BRCA2基因会发生突变的乳腺癌及卵巢癌的治疗。

在ARID1A缺损型癌症中，通过抑制谷胱甘肽以及生成谷胱甘肽的酶，能轻松减少谷胱甘肽的量，从而使活性氧类（ROS）过剩，癌细胞死亡。也就是说，ARID1A缺损型癌症的弱点是谷胱甘肽及参与谷胱甘肽合成的蛋白质（合成致死标靶），通过使用相应的抑制剂，有望实现良好的治疗效果。

目前已经有几种针对谷胱甘肽及其合成酶的抑制剂。尤其是在此次研究中，研发小组首次确认抑制谷胱甘肽的APR-246（Aprea Therapeutics公司的临床试验药物），以及抑制谷胱甘肽合成酶的丁硫氨酸-亚砜亚胺（Buthionine sulfoximine，BSO）有望用于治疗ARID1A缺损型癌症。

综合分析基因检测，需要优先解决的EGFR信号通路激活的问题，不解决这个问题，PARP抑制剂应该起不到多大的作用。来那替尼/T-DM1可以有效的压制ERBB2的突变。综合判断，此病例可以用来那替尼/T-DM1联合奥拉帕尼方案

MSS，PD-L1低表达，一代PD-1/PD-L1抑制剂有效率非常低。双靶点M7824，增强版PD-L1抗体，能同时拮抗TGF-β与PD-L，在多种实体瘤中显示出了希望。

In an expansion cohort of study NCT02699515  of 30 patients with pretreated advanced BTC, M7824 monotherapy  demonstrated a 23.3% confirmed ORR by investigator assessment, with  durable responses. 在扩大的队列研究中，取得了23.3%的客观有效率。