W14th l 2021抗甲状腺药物**

CK注:门诊工作大量充斥着常见的甲状腺疾病患者,大多数诊治是在既有的习惯下去完成的,很多年也没有去仔细回顾一下细节的内容和当前的进展......
今年8约24日,国家药监局发布修订PTU说明书的公告,见下图;需要注意几点:
1. 黑框警告,PTU可能成为多数情况下的二线治疗,主要原因是肝衰竭的罕见副作用:
“接受丙硫氧嘧啶治疗的患者中报告过重度肝损伤和急性肝衰竭,以及一些死亡病例。这些肝脏反应病例报告包括成人和儿童患者中需要肝移植的病例。”
“对于不能耐受甲巯咪唑以及不适合放射性碘治疗或手术治疗的甲状腺功能亢进症患者,可保留丙硫氧嘧啶治疗”
“不建议儿童患者使用丙硫氧嘧啶,除非无法耐受甲巯咪唑,且不适合手术或放射性碘治疗;用于儿童时,应告知父母和患者有肝衰竭的风险”;“据国外文献报道,剂量低至50 mg/日虽然也有重度肝损伤的病例发生,但大多数病例发生在300 mg/日以上的剂量”
2. 确认PTU可成为一些临床情况的选择:如早期妊娠或备孕、哺乳期
“如在早期妊娠或之前使用抗甲状腺药物治疗,可选择丙硫氧嘧啶。”
“由于甲巯咪唑可能与罕见的胎儿畸形相关,因此丙硫氧嘧啶可能是妊娠早期的首选药物”
“哺乳期用药,婴儿可能会受到影响,需对其进行特别观察。在哺乳期间,如必须用抗甲状腺药物,可选择应用本品治疗。哺乳期可服用丙硫氧嘧啶片,因为母乳中药物浓度最多只有母体内血清药物浓度的1/10。但因个别病例有甲状腺功能减退的报道,故应对婴儿进行特别监视。”

其实,监管部门近年多次对抗甲状腺药物说明书进行规范,最具争议的是国家药品监督管理局2018年2月6日发布的公告--甲巯咪唑禁止用于哺乳期;当时(2018-2-12)本公众号曾进行了讨论:群备忘 l 哺乳期抗甲状腺药物怎么用结论是多数内分泌医生认为这种做法不妥;2021年2月9日国家药监局发布关于甲巯咪唑的新公告,指出将“孕妇及哺乳期妇女用药”项进行替换,替换的内容通篇为妊娠期内容,并未涉及哺乳期用药的问题,且未做说明,内容如下:

治疗期间,育龄期女性需使用有效的避孕措施。
应对妊娠期女性的甲状腺功能亢进症进行充分治疗,以防止严重的妊娠期并发症和胎儿并发症。
甲巯咪唑能够通过胎盘屏障。
根据流行病学研究和自发报告,怀疑在妊娠期间接受甲巯咪唑治疗(尤其是在妊娠早期使用和高剂量使用时)可能导致先天性畸形。
口服制剂报告的畸形包括先天性皮肤发育不全、颅面畸形(后鼻孔闭锁、面部畸形)、脐疝、食道闭锁、脐-肠系膜导管异常和室间隔缺损。
只有在严格的个体获益/风险评估后才能在妊娠期间使用甲巯咪唑,并且只给予最低有效剂量且避免与甲状腺激素联合治疗。如果在妊娠期间使用甲巯咪唑,建议进行密切的孕产妇、胎儿和新生儿监测。

监管部门的每次修订我相信都有其必要的医学背景,但这些修订没有给出文献或研究支持说明,对于专业医生和基层医生而言会带来很多疑惑......


CK's

Endocrine Notes

抗甲状腺药物

W14th l Diseases 2020 l 12-3-3

陈康 编译


抗甲状腺药物:硫酰胺类(Thionamides)

作用机理

治疗甲状腺毒症的主要药物是硫酰胺类药物:卡比马唑(CBZ)、甲巯咪唑(MMI)和PTU。CBZ在肝脏中迅速脱羧为活性物质MMI。等效剂量为40 mg CBZ、30 mg MMI和400mg PTU。这些药物均可抑制甲状腺过氧化物酶的功能,从而减少甲状腺碘的氧化和有机化、碘酪氨酸偶联和甲状腺激素生物合成。此外,大剂量的PTU(而非甲巯咪唑)会削弱D1在甲状腺和外周组织中将T4转化为T3的能力(JCI.1975; 55(2): 224–229)。因此,大剂量PTU可更迅速地缓解非常严重的甲状腺毒症。

MMI的血浆半衰期约为6小时,而PTU半衰期约为1.5小时。两种药物都会在甲状腺积聚。MMI的日剂量可单次给药, 而PTU的日剂量分为三次,每隔8小时给药一次。在严重甲状腺功能亢进患者中,有时可能需要拆分MMI的日剂量。每日单次给药可提高依从性,应尽可能使用。硫酰胺类药物可穿过胎盘,抑制胎儿甲状腺功能。

MMI和PTU也可能具有免疫抑制作用(Thyroid. 1994; 4(2): 145–146)。体外MMI通过抑制IFNγ直接或间接降低HLA-DR在甲状腺细胞上的表达。在体内,MMI可降低甲状腺内活化T细胞的数量和血清TSHRAb的浓度(但不会降低壁细胞抗体等非甲状腺抗体的浓度)。在放射性碘治疗前给予MMI(而非糖皮质激素)可减弱131I后通常观察到的TSHRAb增加(JCEM. 1986; 62(4): 773–777)。然而,尚未解决的问题是,这些影响是由药物对免疫系统的作用直接引起,还是由正常甲状腺状态的恢复间接引起。

不良反应(表4)

皮疹和荨麻疹等轻微皮肤反应通常可通过抗组胺药物治疗来控制,无需停用药物。病变可能会自发消退,或在更换为另一种ATD后消退。在出现严重过敏反应的情况下,并不建议处方换药(NEJM. 2005; 352(9): 905–917;ETJ. 2018; 7: 167–186)

表4 抗甲状腺药物的不良事件

常见(1-5%)

  • 皮疹

  • 荨麻疹

  • 关节痛、多发性关节炎

  • 暂时性轻度白细胞减少

罕见(0.2–1%)

  • 胃肠的

  • 嗅觉和味觉异常

  • 粒性白血球缺乏症

非常罕见(< 0.1%)

  • 再生障碍性贫血(CBZ PTU)

  • 血小板减少症(CBZ PTU)

  • 血管炎,狼疮样,ANCA+ve (PTU)

  • 肝炎(PTU)

  • 低血糖症(抗胰岛素抗体)(PTU)

  • 胆汁淤积性黄疸(CBZ,MMI)

ANCA+ve,抗中性粒细胞胞浆抗体阳性;CBZ,卡比马唑;PTU,丙基硫氧嘧啶;MMI,甲巯咪唑。
Strieder TG,Prummel MF, Tijssen JG, et al. Risk factors for and prevalence of thyroiddisorders in a cross-sectional study among healthy female relatives of patientswith autoimmune thyroid disease. CE. 2003; 59: 396–401.

粒细胞缺乏症(中性粒细胞< 500/mm3)是一种严重的副作用,在治疗的前3个月内发生率为0.28%(JCEM. 2012; 97(1): E49–E53)。危险因素是年龄较大、ATD剂量较高以及存在特定的HLA-B和HLA-DRB1等位基因或罕见的NOX3基因变体(Nat Commun. 2015; 6: 7633;LDE. 2016; 4(6): 507–516;Clin Pharmacol Ther. 2017; 102(6): 1017–1024)。粒细胞缺乏症的发作相当突然,伴有发热和咽喉痛(NEJM. 2005; 352(9): 905–917)。当开始ATD治疗时,应指导患者当出现上述情况时,应停用药物,因为粒细胞缺乏症可能在1至2天内发生。并且,这一预防措施比频繁测量白细胞计数更为重要。美国甲状腺协会(ATA)和ETA均不建议在ATD治疗期间对白细胞进行常规监测。如果发生粒细胞缺乏症,应立即停用药物,并酌情给予患者抗生素治疗。粒细胞集落刺激因子可以加速恢复的过程。在服用PTU期间发生粒细胞缺乏症的患者的淋巴细胞,在体外暴露于PTU或甲巯咪唑时发生原始细胞转化;因此,不应再次给予硫酰胺。粒细胞减少症发生于ATD治疗期间,有时是粒细胞缺乏症的先兆,但也可能是甲状腺毒症本身的表现。

尽管罕见,但PTU病可与暴发性肝坏死有关,是药物性肝功能衰竭的第三大常见原因,占所有药物性肝移植的10%。儿童的风险高于成人(Int J Pediatr Endocrinol. 2009; 2009: 132041)。幸运的是,在大多数情况下,停用PTU后会康复。这种与PTU相关的肝功能衰竭可能在治疗期间的任何时间发生,因此肝功能的常规监测可能没有帮助(NEJM. 2005; 352(9): 905–917)

由于肝衰竭这种众所周知的罕见但严重的PTU副作用,有时需要肝移植,2009年6月,食品药品监督管理局(FDA)发布了一项建议,PTU不应作为甲亢的一线药物(Thyroid. 2009; 19(7): 673–674)。PTU的使用应仅限于妊娠早期(见下文)、甲状腺危象和经历MMI轻微副作用且无法或不愿接受131I治疗或甲状腺切除术的患者。MMI与肝炎和胆汁淤积风险增加呈剂量依赖性(Endocr Pract.2002; 8(3): 222–224)。没有报告因MMI毒性导致的肝移植病例。

实际使用

指南同意MMI (CBZ)应适用于几乎所有选择ATD治疗的非妊娠患者(ETJ. 2018; 7: 167–186;Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421.)。指南还建议应告知患者ATD的副作用,以及如果患者出现黄疸、浅色粪便、尿暗、发热或咽炎时应及时通知医生的必要性。理想情况下,该信息应以书面形式提供。ATD治疗前,建议获取基线全血细胞计数(包括有白细胞各比例计数)和肝脏概况(包括胆红素和转氨酶)。ATD恢复正常甲状腺状态可根据滴定法或阻断-替代方案进行。在滴定法中,从相对较高的20-30mg MMI(或30-40mg CBZ)单次每日剂量开始。FT4和T3浓度通常在4-6周后达到正常水平,之后应将MMI剂量逐渐减少至维持剂量约5-10 mg MMI,以保持患者甲状腺功能正常。在阻断-替换方案中,首先使用相同的高初始MMI剂量,然后当患者在持续高初始MMI剂量下甲状腺功能正常时,添加LT4。在服用PTU的罕见患者中,高起始PTU剂量为300-400mg/日,分为3-4次给予,而维持剂量约为50-100mg/日。滴定法的优点是使用的MMI剂量较低,因此副作用略少;缺点是需要更频繁的血液取样来调整MMI剂量,以及甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进之间的较大波动。阻断-替代方案的优势在于ATD治疗期间血样更少且甲状腺功能更稳定;缺点是较高的MMI剂量和稍微更多的副作用。这两种方法从未在随机临床试验中进行过比较。两种治疗方案的Graves甲亢复发率相似。在许多患者中,尽管血清FT4和T3浓度已经恢复正常,但血清TSH可能会长期受到抑制(JCEM. 2003; 88(9): 4135–4138)。这种现象与仍然存在高血清浓度的刺激性TSHRAb有关,TSHRAb通过与垂体滤泡星状细胞(folliculostellate cells)的TSH受体结合,下调TSH的释放(JCEM. 2000; 85(11): 4347–4353.)

MMI给药12-18个月,然后停药,观察疾病是否缓解。缓解率在40% ~ 60%;它不受ATD治疗剂量或持续时间的很大影响。大多数复发发生在停用ATD后的第一年。停用ATD后暴露于紧张的生活事件和日常烦恼会增加甲状腺功能亢进症复发的风险(Endocrine. 2015; 48(1): 254–263.;CE. 2003; 58(5): 550–555)。建议每年检查甲状腺功能,以发现晚期复发或甲状腺功能减退的发生。复发应采用放射性碘治疗或手术治疗。大约三分之一的患者经历了持久的缓解。

如果在ATD治疗期间甲状腺肿大小和/或TSHRAb降低且TSH恢复正常,则缓解的机会增加。建议在停用ATD之前检测TSHRAb。如果TSHRAb消失,则缓解的机会很高。如果仍可检测到TSHRAb,则可考虑延长ATD治疗,因为缓解的机会很低。更长时间治疗的一个主要优势是,只要给予治疗,几乎所有患者都保持甲状腺功能正常,即使药物剂量较低。

已证明很难预测停用ATD后谁将经历复发性甲状腺功能亢进。从刺激转变为阻断TSHRAb可能起作用,也可能与许多其他因素有关(Horm Metab Res. 2002; 34(7):  383–388)。对7595例患者(其中48.7%复发)的系统回顾和荟萃分析确定了与以下项目与复发的显著关联,所有这些项目均应在开始ATD治疗前进行评估:吸烟、甲状腺大小(通过超声检查或通过检查和触诊)、眼眶病、FT4、FT3和TBII(EJE. 2017; 176(1): 87–97)。然而,这些风险因素本身不足以对单个患者进行准确预测。将一些独立的风险因素结合起来,得到一个由年龄、FT4、TBII和甲状腺肿大小(通过检查和触诊)组成的预测评分,称为GREAT评分(治疗后Graves复发事件,Graves Recurrent Events After Therapy)(表5)(JCEM. 2016; 101(4): 1381–1389)。临床相关性在于,GREAT评分仅基于四个项目提供了一个ATD疗程后复发风险的合理预测,这些项目在治疗开始前即可获得(图5)。这可能允许与患者讨论ATD的治疗方案是否对他们最佳。如果复发风险低,ATD可能是一个好的选择;如果复发风险相当高,手术或放射性碘可能是一个更好的选择。在一项独立研究中对GREAT评分进行了验证(EJE. 2017; 176(4): 413–419.)。将特定基因型的结果相加可为GREAT评分提供更好的预测。可以预见,这种预测评分将在个性化医学中具有重要价值。

图5 按照GREAT评分(A)的风险类别I-III和GREAT+评分(B)的风险类别I+至IV+,服用抗甲状腺药物1年后复发性Graves甲亢的Kaplan-Meier曲线。

a甲状腺大小:0级,甲状腺不可触及或可触及但通常不可见;I级,头部处于正常或抬高位置,甲状腺易于触诊和可见;II级,头部处于正常位置甲状腺易见;III 级,远处可见甲状腺肿。
b存在的HLA亚型(DQB1-02、DQA1-05、DRB1-03)数量。
FT4, 游离甲状腺素; HLA, 人类白细胞抗原; LD,连锁不平衡; TBII, 促甲状腺激素结合抑制性免疫球蛋白.
(JCEM. 2016; 101: 1381–1389..)

甲亢治疗中使用的其他药物

β-肾上腺素受体阻断剂

甲状腺激素过多会增加交感神经系统对儿茶酚胺的敏感性。阻断受体部位儿茶酚胺反应的药物(如普萘洛尔)可改善甲状腺毒症的一些表现,通常在治疗中用作辅助药物。β受体阻滞剂可迅速改善震颤、心悸、多汗和眼睑退缩等主诉。所有有症状的甲状腺毒症患者,特别是老年患者和静息心率超过90次/分钟的患者或同时存在心血管疾病的患者,建议使用β受体阻滞剂。β受体阻滞剂在硫酰胺类药物或放射性碘治疗起效前的间隔时间内最有效。心得安除了具有β-肾上腺素受体拮抗剂的作用外,还可抑制5′-脱碘,从而导致血浆T3减少,血浆反向T3增加(Thyroid.1991; 1(3): 273–277.)。每日服用80 mg心得安(四次20mg剂量)时,血浆T3减少20%,服用160 mg心得安(四次40mg剂量)时,血浆T3减少30%。无膜稳定活性的β-阻断剂不会降低血浆T3,但对β-阻断剂的临床反应与T3的降低无关。使用普萘洛尔的经验最多,但也有禁忌症(如哮喘和慢性阻塞性肺病)。因此,可能首选具有相对β1选择性的长效药物,如阿替洛尔(25-100mg,每日一次或两次)和美托洛尔(25-50mg,每日两次或三次)(ETJ. 2018; 7: 167–186)

高氯酸盐

高氯酸盐抑制甲状腺碘转运,过去曾用于治疗Graves甲亢。虽然它能有效恢复正常甲状腺功能和降低TSHRAb,但鉴于其副作用,已不再使用(胺碘酮诱导的1型甲状腺毒症除外)。

碘现在很少被用作唯一的治疗。碘缓解甲状腺毒症的作用机制不同于硫酰胺。尽管超过几mg的碘量可以急性抑制有机结合(急性Wolff-Chaikoff效应),但这种短暂现象可能无助于治疗效果。相反,碘的主要作用是抑制激素释放。碘的给药增加了有机碘的腺体储存,但碘的有益作用比甚至大剂量抑制激素合成的药剂的作用更快地显现出来。在Graves病患者中,碘会严重延缓T4的分泌速度,当碘被排出时,这种效应会迅速丧失。碘作用的这些特征既有缺点也有优点。当单独使用该药剂时,腺体有机碘储备会发生富集,这可能会延缓对随后使用的硫酰胺的临床反应,并且碘产生的RAIU减少会阻碍使用放射性碘治疗数周。此外,如果停用碘,从富集的腺激素池中恢复加速释放激素可能会加重疾病。不单独使用碘的另一个原因是治疗反应有时不完全或不存在。即使最初有效,碘治疗也可能随着时间的推移而失效。这种现象被称为碘逃逸,不应与急性Wolff-Chaikoff效应逃逸混淆(JCEM. 1975; 40(1): 33–36)。然而,当必须迅速缓解甲状腺毒症时,碘对激素释放的快速减缓使其比硫酰胺类药物更有效。因此,除了用于甲状腺手术准备外,碘主要用于患有实际或即将发生的甲状腺毒症危象、严重甲状腺心脏病或急性外科急症的患者。如果在这种情况下使用碘,应与大剂量的硫酰胺一起服用。
最近的研究表明,在对ATD有不良反应或有放射性碘或手术禁忌症的患者中,碘有潜在的作用(JCEM.2014; 99(11): 3995–4002;Thyroid. 2015; 25(1): 43–50)。有时碘被用作ATD的有益辅料:38 mg碘化钾(KI)+ 15 mg MMI比单独使用30 mg MMI能更好地控制甲状腺功能亢进和更少的不良反应(Thyroid. 2015; 25(1): 43–50)
控制甲状腺毒症所需的最低碘剂量约为每天6 mg。一滴碘化钾饱和溶液(SSKI)的八分之一或大约一滴Lugol溶液中含有6mg碘;然而,许多医生开出5-10滴这些药剂中的一种,每天三次。尽管建议的给药量应大于建议的最低有效剂量,但大量的碘更可能产生不良反应。推荐最多每天两次,每次2-3滴SSKI。碘的不良反应不常见,一般不严重。包括皮疹,可能是痤疮样;药物热;涎腺炎;结膜炎和鼻炎;脉管炎;以及白血病样嗜酸性粒细胞增多症。涎腺炎可能对减少剂量和添加柠檬/酸橙糖果以增加唾液流量有反应;在其他反应的情况下,应停止使用碘。

碳酸锂可抑制甲状腺激素分泌,但与碘不同,它不会干扰放射性碘的积累。锂每8小时300-450mg,仅用于对硫酰胺和碘化物均过敏的患者暂时控制甲状腺毒症(Best Pract Res CE Metab. 2009; 23(6): 723–733)。锂的另一个短期用途是作为放射性碘治疗的辅助药物,因为该药物可减缓碘从甲状腺中的释放(Ann Nucl Med. 2017; 31(10): 744–751)

缓解期患者的硒水平较高,与TSHRAb呈负相关(Med Chem. 2007; 3(3): 281–284)。因此,推测补充硒可能增加缓解率。然而,在安慰剂对照试验中,每日向甲巯咪唑中加入300 μg亚硒酸钠并未增加缓解率(JCEM. 2017; 102(11): 4333–4341.)

胆囊造影剂(Cholecystographic Agents)

口服含碘胆囊造影剂sodium ipodate(胺碘苯丙酸钠)可导致Graves甲亢患者血清T4和血清T3迅速降低。在持续5天每天500mg 胺碘苯丙酸钠疗程后,所有患者的血浆T3均恢复正常,允许在第5天顺利进行甲状腺切除术(Horm Res. 1989; 31(5-6): 256–260)。然而,通常不再提供此类药剂。

消胆胺(Cholestyramine)

甲状腺素在肝脏中代谢为葡萄苷酸和硫酸盐,进入肠肝循环。消胆胺可干扰肠肝循环,因此在难治性Graves甲亢患者中可作为一种有效且耐受性良好的辅助治疗(Am J Case Rep. 2015; 16:486–490;Thyroid. 2008; 18(10): 1115–1117)。它可使甲状腺激素水平迅速完全下降。

免疫抑制药物

由于Graves病的自身免疫性,额外使用免疫抑制剂可能改善预后。一项系统审查确定了七项随机或对照试验,在这些试验中,将标准治疗中添加糖皮质激素或利妥昔单抗的效果与单独使用标准治疗进行比较(Thyroid. 2016; 26(5): 634–640)。使用免疫抑制药物的干预组(24%)的复发率远低于对照组(59%),风险比为0.55(CI 0.41–0.75,p < 0.001)。然而,本研究有几个局限性,如样本量小、偏倚风险中高。

未来药物进展。

预计Graves甲亢的新治疗方式将在未来十年内问世。可能存在针对刺激TSHRAb(Graves病的直接原因)的因果治疗。例如有TSH受体的致耐受性肽、单克隆TSH受体阻断抗体和低分子量TSH受体拮抗剂的抗原特异性免疫治疗(Auto Immun Highlights. 2013; 4(1): 11–26;  Endocrinology. 2014; 155(1): 310–314)


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