W14th l 2021抗甲状腺药物**
其实,监管部门近年多次对抗甲状腺药物说明书进行规范,最具争议的是国家药品监督管理局2018年2月6日发布的公告--甲巯咪唑禁止用于哺乳期;当时(2018-2-12)本公众号曾进行了讨论:群备忘 l 哺乳期抗甲状腺药物怎么用?结论是多数内分泌医生认为这种做法不妥;2021年2月9日国家药监局发布关于甲巯咪唑的新公告,指出将“孕妇及哺乳期妇女用药”项进行替换,替换的内容通篇为妊娠期内容,并未涉及哺乳期用药的问题,且未做说明,内容如下:
监管部门的每次修订我相信都有其必要的医学背景,但这些修订没有给出文献或研究支持说明,对于专业医生和基层医生而言会带来很多疑惑......
CK's
Endocrine Notes
抗甲状腺药物
W14th l Diseases 2020 l 12-3-3
陈康 编译
抗甲状腺药物:硫酰胺类(Thionamides)
作用机理
治疗甲状腺毒症的主要药物是硫酰胺类药物:卡比马唑(CBZ)、甲巯咪唑(MMI)和PTU。CBZ在肝脏中迅速脱羧为活性物质MMI。等效剂量为40 mg CBZ、30 mg MMI和400mg PTU。这些药物均可抑制甲状腺过氧化物酶的功能,从而减少甲状腺碘的氧化和有机化、碘酪氨酸偶联和甲状腺激素生物合成。此外,大剂量的PTU(而非甲巯咪唑)会削弱D1在甲状腺和外周组织中将T4转化为T3的能力(JCI.1975; 55(2): 224–229)。因此,大剂量PTU可更迅速地缓解非常严重的甲状腺毒症。
MMI的血浆半衰期约为6小时,而PTU半衰期约为1.5小时。两种药物都会在甲状腺积聚。MMI的日剂量可单次给药, 而PTU的日剂量分为三次,每隔8小时给药一次。在严重甲状腺功能亢进患者中,有时可能需要拆分MMI的日剂量。每日单次给药可提高依从性,应尽可能使用。硫酰胺类药物可穿过胎盘,抑制胎儿甲状腺功能。
MMI和PTU也可能具有免疫抑制作用(Thyroid. 1994; 4(2): 145–146)。体外MMI通过抑制IFNγ直接或间接降低HLA-DR在甲状腺细胞上的表达。在体内,MMI可降低甲状腺内活化T细胞的数量和血清TSHRAb的浓度(但不会降低壁细胞抗体等非甲状腺抗体的浓度)。在放射性碘治疗前给予MMI(而非糖皮质激素)可减弱131I后通常观察到的TSHRAb增加(JCEM. 1986; 62(4): 773–777)。然而,尚未解决的问题是,这些影响是由药物对免疫系统的作用直接引起,还是由正常甲状腺状态的恢复间接引起。
不良反应(表4)
皮疹和荨麻疹等轻微皮肤反应通常可通过抗组胺药物治疗来控制,无需停用药物。病变可能会自发消退,或在更换为另一种ATD后消退。在出现严重过敏反应的情况下,并不建议处方换药(NEJM. 2005; 352(9): 905–917;ETJ. 2018; 7: 167–186)。
表4 抗甲状腺药物的不良事件
常见(1-5%)
皮疹
荨麻疹
关节痛、多发性关节炎
暂时性轻度白细胞减少
罕见(0.2–1%)
胃肠的
嗅觉和味觉异常
粒性白血球缺乏症
非常罕见(< 0.1%)
再生障碍性贫血(CBZ PTU)
血小板减少症(CBZ PTU)
血管炎,狼疮样,ANCA+ve (PTU)
肝炎(PTU)
低血糖症(抗胰岛素抗体)(PTU)
胆汁淤积性黄疸(CBZ,MMI)
粒细胞缺乏症(中性粒细胞< 500/mm3)是一种严重的副作用,在治疗的前3个月内发生率为0.28%(JCEM. 2012; 97(1): E49–E53)。危险因素是年龄较大、ATD剂量较高以及存在特定的HLA-B和HLA-DRB1等位基因或罕见的NOX3基因变体(Nat Commun. 2015; 6: 7633;LDE. 2016; 4(6): 507–516;Clin Pharmacol Ther. 2017; 102(6): 1017–1024)。粒细胞缺乏症的发作相当突然,伴有发热和咽喉痛(NEJM. 2005; 352(9): 905–917)。当开始ATD治疗时,应指导患者当出现上述情况时,应停用药物,因为粒细胞缺乏症可能在1至2天内发生。并且,这一预防措施比频繁测量白细胞计数更为重要。美国甲状腺协会(ATA)和ETA均不建议在ATD治疗期间对白细胞进行常规监测。如果发生粒细胞缺乏症,应立即停用药物,并酌情给予患者抗生素治疗。粒细胞集落刺激因子可以加速恢复的过程。在服用PTU期间发生粒细胞缺乏症的患者的淋巴细胞,在体外暴露于PTU或甲巯咪唑时发生原始细胞转化;因此,不应再次给予硫酰胺。粒细胞减少症发生于ATD治疗期间,有时是粒细胞缺乏症的先兆,但也可能是甲状腺毒症本身的表现。
尽管罕见,但PTU病可与暴发性肝坏死有关,是药物性肝功能衰竭的第三大常见原因,占所有药物性肝移植的10%。儿童的风险高于成人(Int J Pediatr Endocrinol. 2009; 2009: 132041)。幸运的是,在大多数情况下,停用PTU后会康复。这种与PTU相关的肝功能衰竭可能在治疗期间的任何时间发生,因此肝功能的常规监测可能没有帮助(NEJM. 2005; 352(9): 905–917)。
由于肝衰竭这种众所周知的罕见但严重的PTU副作用,有时需要肝移植,2009年6月,食品药品监督管理局(FDA)发布了一项建议,PTU不应作为甲亢的一线药物(Thyroid. 2009; 19(7): 673–674)。PTU的使用应仅限于妊娠早期(见下文)、甲状腺危象和经历MMI轻微副作用且无法或不愿接受131I治疗或甲状腺切除术的患者。MMI与肝炎和胆汁淤积风险增加呈剂量依赖性(Endocr Pract.2002; 8(3): 222–224)。没有报告因MMI毒性导致的肝移植病例。
实际使用
指南同意MMI (CBZ)应适用于几乎所有选择ATD治疗的非妊娠患者(ETJ. 2018; 7: 167–186;Thyroid. 2016; 26(10): 1343–1421.)。指南还建议应告知患者ATD的副作用,以及如果患者出现黄疸、浅色粪便、尿暗、发热或咽炎时应及时通知医生的必要性。理想情况下,该信息应以书面形式提供。ATD治疗前,建议获取基线全血细胞计数(包括有白细胞各比例计数)和肝脏概况(包括胆红素和转氨酶)。ATD恢复正常甲状腺状态可根据滴定法或阻断-替代方案进行。在滴定法中,从相对较高的20-30mg MMI(或30-40mg CBZ)单次每日剂量开始。FT4和T3浓度通常在4-6周后达到正常水平,之后应将MMI剂量逐渐减少至维持剂量约5-10 mg MMI,以保持患者甲状腺功能正常。在阻断-替换方案中,首先使用相同的高初始MMI剂量,然后当患者在持续高初始MMI剂量下甲状腺功能正常时,添加LT4。在服用PTU的罕见患者中,高起始PTU剂量为300-400mg/日,分为3-4次给予,而维持剂量约为50-100mg/日。滴定法的优点是使用的MMI剂量较低,因此副作用略少;缺点是需要更频繁的血液取样来调整MMI剂量,以及甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进之间的较大波动。阻断-替代方案的优势在于ATD治疗期间血样更少且甲状腺功能更稳定;缺点是较高的MMI剂量和稍微更多的副作用。这两种方法从未在随机临床试验中进行过比较。两种治疗方案的Graves甲亢复发率相似。在许多患者中,尽管血清FT4和T3浓度已经恢复正常,但血清TSH可能会长期受到抑制(JCEM. 2003; 88(9): 4135–4138)。这种现象与仍然存在高血清浓度的刺激性TSHRAb有关,TSHRAb通过与垂体滤泡星状细胞(folliculostellate cells)的TSH受体结合,下调TSH的释放(JCEM. 2000; 85(11): 4347–4353.)。
MMI给药12-18个月,然后停药,观察疾病是否缓解。缓解率在40% ~ 60%;它不受ATD治疗剂量或持续时间的很大影响。大多数复发发生在停用ATD后的第一年。停用ATD后暴露于紧张的生活事件和日常烦恼会增加甲状腺功能亢进症复发的风险(Endocrine. 2015; 48(1): 254–263.;CE. 2003; 58(5): 550–555)。建议每年检查甲状腺功能,以发现晚期复发或甲状腺功能减退的发生。复发应采用放射性碘治疗或手术治疗。大约三分之一的患者经历了持久的缓解。
如果在ATD治疗期间甲状腺肿大小和/或TSHRAb降低且TSH恢复正常,则缓解的机会增加。建议在停用ATD之前检测TSHRAb。如果TSHRAb消失,则缓解的机会很高。如果仍可检测到TSHRAb,则可考虑延长ATD治疗,因为缓解的机会很低。更长时间治疗的一个主要优势是,只要给予治疗,几乎所有患者都保持甲状腺功能正常,即使药物剂量较低。
已证明很难预测停用ATD后谁将经历复发性甲状腺功能亢进。从刺激转变为阻断TSHRAb可能起作用,也可能与许多其他因素有关(Horm Metab Res. 2002; 34(7): 383–388)。对7595例患者(其中48.7%复发)的系统回顾和荟萃分析确定了与以下项目与复发的显著关联,所有这些项目均应在开始ATD治疗前进行评估:吸烟、甲状腺大小(通过超声检查或通过检查和触诊)、眼眶病、FT4、FT3和TBII(EJE. 2017; 176(1): 87–97)。然而,这些风险因素本身不足以对单个患者进行准确预测。将一些独立的风险因素结合起来,得到一个由年龄、FT4、TBII和甲状腺肿大小(通过检查和触诊)组成的预测评分,称为GREAT评分(治疗后Graves复发事件,Graves Recurrent Events After Therapy)(表5)(JCEM. 2016; 101(4): 1381–1389)。临床相关性在于,GREAT评分仅基于四个项目提供了一个ATD疗程后复发风险的合理预测,这些项目在治疗开始前即可获得(图5)。这可能允许与患者讨论ATD的治疗方案是否对他们最佳。如果复发风险低,ATD可能是一个好的选择;如果复发风险相当高,手术或放射性碘可能是一个更好的选择。在一项独立研究中对GREAT评分进行了验证(EJE. 2017; 176(4): 413–419.)。将特定基因型的结果相加可为GREAT评分提供更好的预测。可以预见,这种预测评分将在个性化医学中具有重要价值。
图5 按照GREAT评分(A)的风险类别I-III和GREAT+评分(B)的风险类别I+至IV+,服用抗甲状腺药物1年后复发性Graves甲亢的Kaplan-Meier曲线。
甲亢治疗中使用的其他药物
β-肾上腺素受体阻断剂
高氯酸盐
碘
锂
硒
胆囊造影剂(Cholecystographic Agents)
消胆胺(Cholestyramine)
免疫抑制药物
未来药物进展。
预计Graves甲亢的新治疗方式将在未来十年内问世。可能存在针对刺激TSHRAb(Graves病的直接原因)的因果治疗。例如有TSH受体的致耐受性肽、单克隆TSH受体阻断抗体和低分子量TSH受体拮抗剂的抗原特异性免疫治疗(Auto Immun Highlights. 2013; 4(1): 11–26; Endocrinology. 2014; 155(1): 310–314)。