【Lancet Oncol 2017】放疗可增加免疫治疗疗效

近期柳叶刀上刊登了keytruda早期经典临床试验KEYNOTE-001的二次分析结果，KEYNOTE-001是一项多中心的、国际性的I期单臂临床试验，采用keytruda不同剂量及不同频次去治疗非小细胞肺癌，是最初评估keytruda治疗非小细胞肺癌的疗效及安全性的试验，后期衍生的KEYNOTE010\024\021都充分奠定了keytruda在肺癌二线及一线的治疗地位。此次的二次数据分析别出心裁，旨在挖掘放疗对keytruda药物疗效（PFS及OS）及安全性的影响。

放疗是肺癌治疗的重要方式，对于胸部原发病灶及转移病灶都有很好的局部控制效果，充斥在肺癌患者的整个临床治疗流程中。目前研究已表明化疗与免疫治疗具有联合协同效应。而对于放疗与免疫间的协同作用很多研究者也抱有很大希望，放疗通过射线破坏细胞释放免疫源，潜在增加肿瘤的免疫原性，临床前试验已显示出放疗对免疫增效的趋势。此次分析首次基于患者群进行探讨。

此二次分析共纳入97例非小细胞肺癌患者，其中肺炎的患者是排除在外的。42例（43%）在第一次使用派姆单抗治疗前接受过放射治疗。其中24例患者（25%，24/97）接受过胸部放疗，38例患者（39%，38/97）接受过颅外放疗。大部分患者放疗为姑息性放疗。

患者总体放疗到第一次使用keytruda的中位时间是9.5个月，（1.0-106.0月）。接受胸部治疗的患者中位时间是11.5个月，（6.3-106.0月）。患者中位随访时间为32.5个月。

结果显示：所有的患者中，keytruda的无进展生存时间PFS是2.1个月，6个月的无进展生存率是33.7%。总生存时间是7.3个月，6个月的无进展生存率是57%。而在之前接受过任何形式的放疗患者中，PFS及OS要比未接受任何放疗的患者明显延长，PFS分别是4.4个月（2.1-8.6）：2.1个月（1.6-2.3）,6个月的PFS分别是49%：23%（见下图左），OS分别是10.7个月（6.5-18.9）:5.3个月（2.7-7.7）。6个月的总生存率分别是73%：45%（见下图右）。

如果单分析接受颅外放疗的患者群，放疗增效的优势更加明显，此类患者相比未接受颅外放疗的，PFS及OS优势显著，分别是6.2:2.0个月。6个月的PFS率为54%：21%（见下图左）。中位的OS分别是11.6个月（6.5-20.5）：5.3个月（3.0-8.5）。6个月的总生存时间率分别是75%：45%（见下图右）。

基于以上的优势，研究者最后对keytruda疗效影响进行了多因素独立分析，年龄、吸烟史、ECOG评分、之前接受过放疗及之前接受过颅外放疗五个因素对keytruda治疗肺癌的PFS疗效具有独立预后影响。而其中放疗因素对keytruda疗效的影响非常明显，HR达到0.59，P=0.025。

在对OS的独立预后分析显示，放疗仍然对keytruda的OS具有显著影响，HR达到0.62，P=0.041。这从统计学层面再次验证了放疗对keytruda的疗效有明确的预测价值。且任何部位的放疗都显示出增效作用。

安全性分析：胸部的放疗会明显增加间质性肺炎等肺毒性的增加，而这与免疫治疗的肺毒性又有叠加效应，所以对肺毒性的评估至关重要。结果显示：共有44例患者在keytruda治疗期间出现不同程度的肺毒性，包括呼吸困难、咳嗽、喘憋、肺炎、呼衰。63%既往肺部放疗的人出现肺毒性，与未接受胸部放疗的患者发生肺毒性相比未有统计学差异。重度肺毒性依然没有差异，不受是否放疗影响。且其中考虑与治疗相关的肺毒性依然未发现统计学差异。

基于此试验，是否提示临床医生在整体规划患者治疗流程方面可适当安排放疗时间，以提高免疫疗效。但文中也提出，此次回顾性分析还是存在大量的细节挖掘及偏移因素，比如放射治疗的时间、剂量及分割。有待大数据的验证。

参考：Previous radiotherapy and the clinicalactivity and toxicity of pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lungcancer: a secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial

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