2019年中 免疫各癌种重要进展盘点！

一文汇总肺、肝、食管、胃、结直肠、乳腺、卵巢、肾、淋巴瘤免疫治疗最新最全进展，以及TMB与免疫疗效的关系，免疫不良反应的处理。

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肺癌

1.小细胞肺癌喜迎双突破，免疫+化疗进击SCLC一线

今年3月，PD-L1单抗T药（阿特珠单抗，Tecentriq）联合化疗获得FDA批准用于一线治疗SCLC（小细胞肺癌），开启了SCLC一线免疫治疗新篇章。获批基于IMpower133研究中，阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷相比安慰剂+卡铂+依托泊苷延长了中位OS（12.3 vs 10.3个月）和中位PFS（5.2 vs 4.3个月）。

2019年6月27日，阿斯利康公布了CASPIAN研究达到研究终点，PD-L1单抗I药（durvalumab，Imfinizi）+化疗组在SCLC一线治疗的OS较化疗组展现了显著性统计学差异及有意义的临床改善。阿斯利康也会在即将来临的会议上交研究结果。

2.两大PD1长生存数据相继公布，免疫治疗使晚期NSCLC的五年生存率最高达到43%！

传统化疗治疗肺癌患者的5年生存率在5%-10%之间。在2019年3月中旬JCO杂志公布了截至2016年11月的O药5年随访结果。纳入的都是经治患者。整体人群的5年生存率高达16%！使用标准剂量(3mg/Kg)的患者5年生存率更是高达26%！对于PD-L1≥50%的患者，5年生存（OS）率更高达43%！

再看一下今年ASCO公布的K药的5年OS率。keynote001研究显示：晚期初治肺癌患者的5年生存率为23.2%，其中PD-L1高表达（TPS≥50%）的生存率逼近30%（29.6%）！PDL1TPS1-49%患者的5年生存率为15.7%。

对于经治患者，后线用K药的生存时间略显逊色，总体5年生存率15.5%，PD-L1高表达人群达到25%，PD-L1 1%-49%生存率为12.6%，而PD-L1阴性（＜1%）只有3.5%。

相比传统治疗，免疫治疗对于肺癌患者来说确实具有提升患者长期生存的能力！O/K双证！

3. I药开启III期局晚期不可切除NSCLC的新治疗模式，半数以上患者成功活过3年

PACIFIC研究分析了III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化疗后使用I药巩固治疗一年的疗效。今年ASCO会议展示了3年的OS更新。I药组的中位OS明显比安慰剂组更长，为NR（未达到）vs 29.1m。两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者！I药组的中位PFS较安慰剂组延长了整整2倍！分别为17.2个月 vs 5.6个月。

4. K药双用：单药使用再扩适用人群，PD-L1表达从≥50%降到≥1%；联合化疗一线治疗非鳞癌不要求PDL1表达，国内已获批！

相比既往的keynote024，keynote042研究中将人群扩展到PD-L1阳性（≥1%）人群，K药多比化疗同样取得阳性结果，中位OS为16.7m vs 12.1m。因此K药单药获得FDA批准扩大适用人群，用于PD-L1阳性（≥1%）患者的一线治疗。

同样在2019年年初，FDA也批准了K药+化疗用于非鳞癌的一线治疗，对PD-L1表达不要求，该适应症也在3月28日获得中国NMPA的批准，主要是基于keynote189研究，K+化疗对比化疗可以显著延长中位PFS（8.8m vs 4.9m）及中位OS（NR vs 11.3m）。

两大适应症获批，免疫治疗NSCLC再下一城。

5.国产PD1+阿帕替尼治疗NSCLC公布结果，无需化疗的联合方案正逐步袭来！

2019ASCO公布了恒瑞PD1卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗NSCLC的结果。该试验纳入96例患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。

6.K药获批≥3线治疗小细胞肺癌，SCLC治疗再添利刃

继2018年O药获批≥2线治疗SCLC后，今年6月FDA批准了K药≥3线治疗SCLC。批准主要基于KEYNOTE-158的Ⅱ期临床试验和KEYNOTE-28的Ⅰb期临床试验中的综合表现，两项汇总显示K药的ORR达到19.3%，2名患者达到CR完全缓解，14名患者达到PR部分缓解。得到缓解的患者中，65%的患者缓解持续时间超过18个月。

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肝癌

1.K药折戟二线，相比安慰剂未取得获益

keynote240试验纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，对照组采用的是安慰剂治疗，结果显示，与安慰剂组相比，Keytruda组OS结果未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.611-0.998]，p=0.0238）；PFS也未达到统计学显著差异（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99]，p=0.0209）。因此未对关键次要终点ORR进行正式评估。研究中，Keytruda安全性与以往研究中报告结果一致。

2.卡瑞利珠单抗后来居上，单药疗效媲美同类PD1

国内药厂不甘示弱，秦叔逵教授和任正刚教授牵头了“卡瑞利珠单抗用于二线及二线以上治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的全国多中心II期研究”获得成果，其结果已在2018ESMO大会上作为“最新突破性进展”口头报告。试验共入组220例晚期肝癌，患者的客观缓解率（ORR）高达13.8%，6个月总生存(OS)率为74.7%，足以媲美国际上同类PD-1单抗，且安全性优良。

3.信迪利单抗单药的ORR为13.9%，数据有限，未来可期

2018csco大会报道了一项信迪利单抗治疗中国肝胆胰恶性肿瘤的Ⅰ期试验结果，招募了36例标准治疗失败的患者，其中有19例肝细胞癌患者，13例胆管癌患者。试验结果显示，2例肝细胞癌患者部分缓解；5例肝细胞癌患者疾病稳定；1例肝细胞癌患者PD后再用药，20周后疾病稳定。

4.O药获批用于二线治疗肝癌，肝癌获批的首个PD1

K药最新二线失败，国产PD-1相继涌现却尚未获批。不过早在2017年FDA批准O药单药用于肝癌患者索拉非尼耐药后的二线治疗，获批基于checkmate040研究。在二线治疗中，O药的ORR在15%左右，中位OS为15.6个月，一年总生存率为60%，两年生存率达33.6%。二线治疗中近半数亚洲患者的治疗反应和生存率亦与总人群相当，ORR达15%，同样观察到长期生存（中位OS达到15个月，两年生存率为34.5%），且与总人群没有差别。目前的免疫治疗只有O药二线治疗肝癌取得阳性结果且得到FDA的批准。

在二线取得优异结果后，O药继续挑战一线。

5.O药一线对比索拉非尼，OS延长趋势明确，虽败犹荣

Ⅲ期CheckMate-459研究纳入的是初治肝细胞癌患者，对照组采用的是标准治疗方案索拉非尼。根据初步结果，按照预先指定分析，主要终点总生存期（OS）未达到统计学显著性（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02]; p=0.0752），但结果显示，相较于索拉非尼，接受O药治疗的患者呈现出明确的OS延长趋势。

仔细一看，O药单枪匹马能在一线与索拉非尼打成平手，甚至有疗效更佳的趋势，实属不易。科学研究有失败就会有成功，在联合治疗的大趋势下，O药的联合治疗研究取得了重大突破。

6.O药联合伊匹二线治疗肝癌首创辉煌，有效率31%

在2019年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上，肝癌免疫治疗的经典研究CheckMate 040再次聚焦关注。此次新发布的结果，首次证实了O药联合伊匹单抗能为既往接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者带来显著获益。结果显示，ORR达31%，中位缓解持续时间 (mDoR) 为17.5个月，最长中位OS达22.8个月，30个月总生存率高达44%。另外，无论PD-L1表达水平如何，所有治疗组均观察到客观缓解。

7.阿特珠单抗联合贝伐单抗，最新ORR为32%

免疫联合治疗中，不得不提及这一项突破性疗法。2018ASCO报道了阿特珠单抗联合贝伐单抗的Ib期试验结果，23名可有效评估的参与者中，由研究者根据RECIST v1.1评定的结果显示缓解率为61％（14/23），疾病控制率83%，基于这项数据，FDA授予突破性疗法的认定。

2018ESMO更新了这项Ib期试验数据，有效率为32%，疾病控制率为78%。

8.国产PD-1联合化疗/阿帕替尼，不逊于进口PD1联合方案

2019ASCO大会报道了一项2期研究，纳入34例未接受过系统治疗的晚期HCC（肝细胞癌）患者，给予卡瑞利珠单抗（3 mg/kg，静滴），联合经典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或GEMOX方案（吉他西滨+奥沙利铂）治疗。

结果显示，在34例可评估的HCC患者中，确认的ORR为26.5%，DCR高达79.4%；中位应答时间（TTR）为2.0个月。目前，9例缓解者中有6例仍处于持续缓解，中位应答持续时间（mDoR）尚未达到。中位PFS为5.5个月。

同时一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌Ⅰ期临床研究曝出更新结果，招募的肝细胞癌患者有18人，均为至少经过标准一线治疗失败的患者。在肝癌患者组中，有效率为50.0%，疾病控制率为93.8%，中位PFS7.2个月，中位OS尚未达到。

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食管癌

1.K药二线治疗食管癌，PD-L1阳性患者生存期显著延长

2019 ASCO-GI 公布了K药二线治疗食管癌的III期临床试验KEYNOTE-181的积极结果。KEYNOTE-181共入组628例患者，其中鳞癌401例，PD-L1阳性（CPS≥10）的患者222例。主要研究终点为鳞癌患者、PD-L1阳性（CPS≥10）患者和意向性治疗（ITT）人群的 OS。

结果显示，在PD-L1阳性（CPS≥10）的患者中，K药组组显著优于化疗组，中位OS达到9.3个月，而化疗组仅为6.7 个月，死亡风险降低31%，差异达到统计学意义（HR 0.69；95% CI 0.52~0.93；P=0.0074）；在食管鳞癌患者中，K药组的OS也有临床意义上的改善，达到8.2个月，化疗组为7.1个月（ HR 0.78；95% CI 0.63~0.96；P=0.0095）；在ITT人群中，K药组的OS较化疗组虽然无统计学差异（中位OS 分别为7.1个月和7.1 个月；HR 0.89；95% CI 0.75~1.05；P=0.0560），但有临床获益的趋势，18个月的OS率分别为18%和10%。

帕博利珠单抗KEYNOTE-181临床数据显示，帕博利珠单抗 vs 化疗仅能够使PD-L1高表达患者(CPS ≥10)获得显著临床收益。

2.卡瑞利珠单抗二线治疗食管癌，生存期获益不区分PD-L1表达水平

国内药企的骄傲，卡瑞利珠单抗二线治疗食管鳞癌的Ⅰ期结果中，30例食管癌患者里有10例患者达到部分缓解，ORR达到33.3%，而3级以上的药物相关不良反应仅有10%。因此试验进行到了ESCORT Ⅲ期研究。

ESCORT 研究是一项随机、开放、化疗药对照、多中心III 期临床研究。根据国内食管癌的流行病学，试验仅选取了食管鳞癌患者入组，截止至2018年7月，共入组456例患者（目前最新数据接近500例患者），对既往接受一线化疗失败的晚期/转移性食管鳞癌患者，按1:1的比例随机分配进入试验组及对照组，试验组受试者接受卡瑞利珠单抗单药治疗（200 mg，每2周给药一次），对照组接受研究者选择的化疗方案进行治疗：多西他赛（75 mg/m2，每3周给药一次）或伊立替康（180 mg/m2，每2周给药一次），其中228例患者接受卡瑞利珠单抗治疗，220例患者接受了化疗。试验的主要终点为总生存期OS。

结果显示，对于既往一线化疗失败的局部晚期或转移性食管鳞癌患者，接受卡瑞利珠单抗单药治疗对比研究者选择的化疗，可延长患者的总生存期。

ESCORT研究根据中国食管癌流行病学，全部入组了食管鳞癌患者，而KEYNOTE-181中同时包括食管鳞癌、食管腺癌与SiewertI型食管胃结合部腺癌患者。但是从KEYNOTE-181结果来看，食管鳞癌患者对于PD-1免疫疗法的响应更好，达到了OS的主要终点。其次，PD-L1可作为食管鳞癌患者的一个重要生物标记物，PD-L1阳性的患者中OS和ORR明显改善。

3.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期食管鳞癌，ORR达到80%

卡瑞利珠单抗二线治疗食管鳞癌，成绩斐然，继而进军一线。2019ASCO上poster公布了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗（紫杉醇脂质体+奈达铂）一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究。该研究对于入组的29例（黄镜教授补充截止目前的最新数据应是30例）不能切除的局部晚期或转移性ESCC患者，给予卡瑞利珠单抗200mg、脂质体紫杉醇150mg/m2（day 1）、奈达铂50mg/m2（day1）和阿帕替尼250mg（day1-14）治疗，每14天重复给药治疗，最多6-9个周期。随后用卡瑞利珠单抗、阿帕替尼或两者同时进行维持治疗。

目前入组的30例患者的总有效率高达80%， DCR高达96.7%；PFS和OS的数据尚未成熟，但是从近期结果显示出的良好获益来看，远期的结果也令人期待。同时，这项研究的总体安全性结果也良好，未发现预期以外的不良事件。最常见的3/4级不良反应为白细胞减少（25/30，83.3%）和中性粒细胞减少（18/30，60.0%）。

4.atezolizumab联合新辅助放化疗，病理完全缓解率达到39%

除了一线二线，免疫在食管癌新辅助的应用也得到试验支持。CROSS研究证明了新辅助放化疗（nCRT）优于单纯手术的优势，然而，对于可切除的食管腺癌（rEAC），5年存活率仅为43％。为了进一步改善rEAC的结果，研究者进行了nCRT与PD-L1抑制剂atezolizumab联合的II期临床试验。

该试验纳入了40例患者，治疗方案为：新辅助放化疗组的五周期紫杉醇（50mg/m2)+卡铂(AUC 2)方案(每周给药一次)联合肿瘤及淋巴结区域的41.4Gy/23f放疗方案。atezolizumab（5个周期：1200mg IV，每周3次）。

结果发现nCRT联合atezolizumab是可行的，病理完全缓解pCR为9/23（39％）这与CROSS研究中的23％相比是有希望的。治疗与irAE有关，可以控制。

胃癌

1.K药一线失败，单药不优于化疗！K药联合化疗OS也未优于化疗！

2019ASCO公布的Keynote062是一项K药±化疗vs化疗一线治疗胃癌的3期大型研究，该研究入组了局部晚期、不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌，HER2阴性，PD-L1 CPS≥1，患者随机1:1:1分配接受帕博利珠单抗单药 200mg q3w（至多35个周期，简称P组）、帕博利珠单抗 200mg q3w（至多35个周期）联合化疗（简称P+C组）、或安慰剂+化疗（简称C组），患者持续治疗直至出现不可耐受的毒性、疾病进展或研究者/患者决定出组。

结果显示，对于PDL1阳性（CPS≥1）患者，K药单药组与化疗组相比，中位OS无差异，10.6m vs 11.1m。将分析人群提高到CPS≥10，K药终于显示出优势，中位OS为17.4m vs 10.8m。

进一步对比P+C vs C组，在CPS≥1的患者中，中位OS分别为12.5 vs 11.1个月(HR 0.85;95%CI 0.70~1.03;P=0.046)；在CPS≥10的患者中，中位OS分别为12.3个月 vs 10.8个月（HR=0.85；95%CI0.62~1.17；P=0.158），也就是说，非常遗憾，K+化疗联合治疗组未能在CPS≥10的人群展示获益（12.3m vs 10.8m），免疫+化疗并未优于化疗，1+1＝1，K药治疗在胃癌失利。

2.O药后线治疗胃癌，唯一证实对亚洲人群的生存获益

ATTRACTION-2研究纳入了493位日本、韩国与中国台湾患者，入组人群均为既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃或胃食管结合部癌患者，接受O药治疗。研究结果显示：

与安慰剂组相比，纳武利尤单抗可降低38%死亡风险

纳武利尤单抗组1年总生存率达到27.3%，是安慰剂组（11.6%）的2倍

纳武利尤单抗组2年总生存率达到10.6%，是安慰剂组（3.2%）的3倍

在获得肿瘤缓解患者中已观察到最大生存获益，中位生存期达26.6个月

所有治疗相关的不良反应发生率为42.7%；3/4级不良反应发生率为10.3%

PD-L1/TMB/MSI生物标志物的分析仅限于部分人群，样本量偏小，但均能观察到纳武利尤单抗的获益趋势

基于该研究结果，纳武利尤单抗成为迄今唯一被证实能够为中国胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂。

3.O药联合瑞戈非尼治疗MSS型胃癌，ORR为44%

MSS患者通常对免疫单药的疗效不佳，2019ASCO报道了一种针对MSS患者的新免疫方案，试验一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，既往接受的中位治疗线数为3线，入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。

所有胃癌患者均为MSS，ORR为44%，胃癌的中位PFS为5.8月。

4.K药联合化疗一线治疗HER2阳性转移性食管胃腺癌，ORR 为87%

K药单药/K药联合化疗治疗HER2-胃癌失利，K药联合曲妥珠单抗（T），卡培他滨（C）和奥沙利铂（O）在HER2+胃癌的应用取得了阳性结果。

该试验纳入32例先前未治疗的HER2 阳性的转移性食管胃腺癌患者。治疗方案：静脉注射K药 200 mg剂量，T 6 mg / k，每3 mg O 130 mg / m2 周和口服C 850 mg / m2 2周/ 1周休息。22例患者在开始化疗前接受1个周期的P/ T诱导。

研究发现，32名可评估患者中有100％患有肿瘤病灶缓解；ORR为87％（25 PR，3 CR），12例（52％）接受诱导P / T x1循环的患者显示靶病变减少；中位PFS为11.3个月，6个月PFS%为67％ ；PD-L1状态与PFS或OS之间没有相关性。

安全性方面，irAE包括间质性肾炎Gr4（3％），转氨酶Gr3（11％），Gr4（3％），结肠炎Gr3（3％）。

结论：大多数患者（51％）仍在接受治疗，因此主要终点达到6/19。这些有希望的初步安全性和有效性结果导致了最终的III期Keynote 811试验的开始。

5.I药联合雷莫卢单抗后线治疗胃癌，DCR为71%

一项1期临床试验纳入了经治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用I药联合雷莫卢单抗（抗血管生成药）治疗。共纳入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。胃/胃食管癌患者72%接受过1线治疗。一共有29例亚洲患者平均分布于3个癌种。研究按照PDL1表达进行数据分析。

结果显示，在胃癌/胃食管癌队列里，总ORR为21%，DCR为55%，中位PFS为2.6个月，中位OS为12.4个月。PDL1高表达人群的ORR为36%，DCR为71%，中位PFS为5.5个月，中位OS为14.8个月，疗效明显优于PDL1＜25%的患者。

6.卡瑞利珠单抗联合化疗和阿帕替尼一线治疗胃癌，65%的患者部分缓解

国产PD1依然不落下风。2019ASCO会上公布一项II期研究，纳入未接受过系统治疗的HER2阴性进展期或转移性胃癌或胃食管交界癌，接受4-6个周期的卡瑞利珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂治疗，再序贯接受卡瑞利珠单抗和阿帕替尼治疗，直到疾病进展或不可耐受毒性。主要研究终点是ORR。

截至2019年1月20日，43例可评估患者中，28例达到部分缓解即PR（65%），其中19例（44%）为确认的PR，14例疾病稳定（SD），10例疾病进展（PD），缓解持续时间（DOR）和疾病无进展生存（PFS）未达到；≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）仅发生在9例患者（21%），包括中性粒细胞减少、腹泻、皮疹和ALT升高，无致死性TRAEs。

7.信迪利单抗联合化疗一线治疗胃癌，DCR为100%

2019ASCO以海报（poster）形式公布了信迪利单抗联合卡培他滨、奥沙利铂（XELOX）一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期研究（NCT02937116）中队列F的初步试验数据。

共纳入了20例治疗初期不能切除的局部晚期或转移性GC / GEJC患者。患者接受信迪利单抗 200mg IV q3w直至疾病进展，不可接受的毒性或死亡， 信迪利单抗联合XELOX方案（奥沙利铂130mg / m2 IV D1和卡培他滨1000mg / m2 PO BIDD1-14）最多6个循环。

结果显示，客观缓解率（ORR）为85.0％，疾病控制率（DCR）为100.0％。在17例PR患者中，2例患者达到了靶病变的完全缓解（CR）。中位反应持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）尚未达到治疗中出现的不良事件（TEAEs）为85%，治疗相关不良事件（TRAEs）为70%。≥3级TRAE为15%。免疫相关AE为30%。无AE导致的死亡。基于Ib期研究，该联合方案的随机对照III期临床试验也正在进行中。

结直肠癌

在结直肠癌患者群中，能从免疫PD1/PDL1单抗中获益的只是占总体结直肠癌患者10%左右的MSI-H或dMMR类患者。剩下近90%的MSS微卫星稳定的患者很难从免疫中获益，即使PDL1表达阳性。2019ASCO 公布了两项免疫联合方案，有望攻破MSS型结直肠癌。

1.Durvalumab联合Tremelimumab治疗非选择性结肠癌患者，获阳性结果！

加拿大癌症试验小组 (简称cctg) 的最新研究表明, 非选择性的不一定有 MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者也可能受益于免疫结合位点的阻断, 可使用不同的组合方案：如pd-1 抑制剂durvalumab 和 ctla-4 抑制剂tremelimumab联合。

结果显示,出了OS的免疫获益外，其他疗效指标比较如下：中位pfs 没有显著差异 (durvalumab/tremumab组 为 1.01, 而 bsc 为 1.01; ) 及 orr (1% 对 0%)。其中接受durvalumab+tremelimumab的患者达到了PR疗效。但陈博士指出, 当分析也包括SD时, 使用联合免疫治疗的疾病控制率明显高于仅使用最佳支持治疗组(22.6月 对6.6月)，近4倍。

2.O药联合瑞戈非尼治疗MSS结直肠癌，ORR为33%

该研究一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线（2-8），入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗，在Dose-escalation阶段评估最大耐受剂量，分为3组：①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停药7天；②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停药7天；③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停药7天。三组均联合nivolumab 3mg/kg q2w。

结直肠癌组的ORR为36%，MSS结直肠癌患者的ORR为33%。结直肠癌的中位PFS为6.3月。

三阴乳腺癌

1.阿特珠单抗联合化疗首个获批用于三阴乳腺癌的一线治疗

基于三阴性乳腺癌的分子生物学特性以及肿瘤免疫微环境基础，免疫检查点抑制剂进行了较多尝试。目前III期IMpassion 130试验研究显示，阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇在晚期三阴性乳腺癌的一线治疗中取得了很好的效果，因此阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇已经被纳入今年的NCCN指南，同时在今年3月份美国FDA批准其用于PD-L1蛋白表达的无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌一线治疗。

这是基于IMpassion 130临床试验的主要结果：阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇将患者的PFS从5.5个月提高到7.6个月，总生存从17.6个月增加到21.3个月。尤其是PD-L1阳性的亚组，患者PFS从5个月增加到7.5个月，延长2.5个月；OS从15.5个月提高到25个月。作为第一个III期临床研究的阳性结果，阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇实现了三阴性乳腺癌一线治疗的飞跃，让人振奋。

2.免疫联合PARP抑制剂，BRCA+患者获益更显著

除了前文提到与化疗同步联合之外，其他的联合治疗方式也值得探索。JAMA报道了一项TOPACIO研究：尼拉帕利联合K药用于治疗转移性三阴性乳腺癌。

这项开放标签，单臂，2期研究纳入了55例符合条件的晚期或转移性TNBC患者，不论 BRCA 突变或 PD-L1 状态。接受尼拉帕尼 200 mg Qd联合帕博利珠单抗 200 mg d1 Q21d 治疗。

随访了12.4个月，在55例TNBC患者中，5例（9%）获得了完全缓解，5例（9%）患者获得部分缓解，13例（24%）患者疾病稳定，24例（44%）患者出现了病情进展。ORR为10%，DCR为23%

疗效分析人群中（n = 47），ORR为 21%，DCR为 49%。中位 DOR 未达到，7名患者在分析时仍接受治疗。

15 例具有 BRCA 突变的TNBC患者，ORR 为47%，DCR 为80%，中位 PFS为 8.3 个月。

27 例 BRCA 野生型患者中，ORR 为11%，DCR 为33%，中位 PFS 2.1 个月。

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卵巢癌

1.K药+GP方案治疗铂类耐药的晚期卵巢癌，有效率为57%

KEYNOTE-100研究中，PD1单药治疗卵巢癌的有效率均在10%以下，相比传统化疗20%左右的有效率，免疫单药在卵巢癌的疗效显然不能满足患者的需求。

单药疗效一般，很快大家就把目标转到了联合上。首当其冲的就是联合化疗。经典研究，2019SGO大会上就介绍了一项帕博利珠单抗联合顺铂和吉西他滨治疗铂耐药复发卵巢上皮癌的疗效和安全性的研究。

入组患者接受6个周期的化疗，21天为1个周期，每周期的第1、8天接受吉西他滨750mg/m2，顺铂30mg/m2。第3~6周期，每周期的第1天在化疗的同时接受帕博利珠单抗200mg iv；第7~34周期，以帕博利珠单抗单药维持治疗。在研究治疗期间允许对有症状的非目标病灶进行姑息性放疗。

在大会报道时，有14例可进行RECIST评估。最佳反应结果为：1例（7%）CR，7例（50%）PR，4例（29%）SD和2例（14%）PD，ORR为57%，CBR为86%。中位PFS为5.35个月（范围1.2~17.3个月）。中位DOR为3.5个月（范围0.6~6.6个月）。帕博利珠单抗与顺铂和吉西他滨联合未出现新的安全性信号。一例复发性卵巢透明细胞癌患者在使用帕博利珠单抗单药维持治疗期间，对有症状的非目标病灶进行姑息性放射治疗后，似乎正在经历持续的远隔反应（局部治疗区域外肿瘤缩小）。

2.K药联合低剂量卡铂治疗铂类耐药患者，疾病控制率83%

试验入组了铂类耐药或难治的卵巢癌患者，这些患者既往中位治疗方案为5线，患者的治疗程度也较重。所有的患者给予卡铂 AUC2 d8、15+K药 d1，每21天为一周期的治疗方案。

在23例可评价的患者中，3例达到PR，4例达到PD，14例达到SD。有效率只有13%，比较有限，不过控制疾病不发展的的DCR率可以达到83%之高，6个月时，仍有78%的患者病情保持稳定。对于晚期患者来说不失为一种保底方案，且低剂量的给药措施对于患者的身体素质要求不高。

3.PARP抑制剂联合帕博利珠单抗治疗铂耐药复发卵巢癌，有效率24%

PARP抑制剂 (PARPi) Niraparib已批用于铂敏感复发性卵巢癌（ROC）的维持治疗。抗PD-1单抗（如帕博利珠单抗）单药治疗ROC的有效率较低。临床前研究显示PARPi 联合抗PD-1单抗具有协同效应。

入组一线含铂方案化疗且疗效持续时间≥6个月患者，患者不再适合接受铂类治疗，既往治疗线数≤5线。niraparib每日 200 mg，帕博利珠单抗200 mg静脉注射。主要研究终点为ORR。截至2018年1月入组患者62例，可评估疗效患者60例。中位年龄60岁，既往中位化疗线数2线(范围1～5)。无铂类治疗间期(PFI)<1个月占29%，PFI 1～6个月占50%，PFI≥6 个月占21%。niraparib联合帕博利珠单抗治疗复发性卵巢癌，包括铂敏感复发及铂耐药/抵抗复发卵巢癌均有临床获益，分别为31%、23%和24%。在铂耐药/抵抗卵巢癌患者中，各个生物标记物亚型均有临床获益，包括tBRCAwt ORR为24%，HRDneg ORR为27%。

此次ASCO会议更新了研究中mDOR为9.3个月。最常见≥3度治疗相关不良事件（TEAEs）：贫血(21%) 和血小板减少(9%)。

上述三个研究结果提示，单药PD1在晚期难治卵巢癌疗效还是差一点，选用免疫时，最好采用联合方式，联合化疗、联合靶向都可。

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肾癌

晚期肾癌患者的免疫治疗发展非常迅速，PD1可选方案比较多，包括免疫双药联合、免疫+靶向。危险分层（低、中、高）不同的患者，对PD1的治疗优先等级也有不同。

1. 一线治疗

①低危人群：低危人群一线治疗还是首选靶向药，免疫治疗如K药+阿昔替尼、K药及avelumab+阿昔替尼只做II级和III级推荐。

②中危人群：免疫治疗地位得到提升，但是基于药价较贵，性价比考虑，一线治疗仍把靶向治疗作为优选。K药+阿昔替尼及O药+伊匹单抗也列为I级推荐里，排名靠后，其他还有K药、avelumab+阿昔替尼的方案。

③高危人群：K药+阿昔替尼、O药+伊匹单抗可以作为一线治疗首选方案。其他还有K药、Avelumab+阿昔替尼。

2.二线治疗

O药可以作为二线治疗的方案，其他免疫疗法如K药±阿昔替尼、avelumab+阿昔替尼、O药+伊匹单抗也获得推荐。

不过，对于既往免疫联合靶向治疗失败的患者，不再推荐免疫治疗。对于免疫双药联合（O药+伊匹）治疗失败的患者，仍可选择K+阿昔替尼，但推荐等级靠后。

3.三线治疗

可用K/O单药，K+阿昔替尼的方案。O药的证据更高，为2A类。

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淋巴瘤

信迪利单抗治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，荣登《柳叶刀·血液病学》封面，获得CSCO指南推荐

2019年第一期《柳叶刀·血液病学》封面文章，其中的恶龙象征复发或难治经典霍奇金淋巴瘤。

该封面文章介绍的是石远凯教授牵头开展的国产PD-1抑制剂信迪利单抗（商品名“达伯舒”）的临床研究ORIENT-1。研究结果显示，信迪利单抗治疗复发难治霍奇金淋巴瘤（cHL）的客观缓解率高达80.4%，安全性良好，有望成为复发难治cHL患者新的治疗选择。

2018年12月，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准正式上市，用于复发/难治性cHL的治疗，同时信迪利单抗被列入了2019 CSCO淋巴瘤指南的推荐。

研究是一项2期多中心单臂临床试验，共有18家来自中国的医学中心参与，患者入组要求包括年龄≥18岁，接受过≥2线治疗的复发难治经典cHL。静脉给予信迪利单抗 200mg，每3周一次，直至疾病进展、死亡、出现不可接受毒性或撤出研究，主要研究终点是客观缓解率，治疗结果由独立的影像学委员会评价（IRRC）。

研究结果显示，纳入分析的92例患者中，74例患者（80.4%）获得客观缓解；90例患者疾病控制（97.8%）；其中，完全缓解31例（34%），部分缓解43例（47%），疾病稳定16例（17%）（如下表）。

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TMB

免疫检查点抑制剂的兴起大大改变了传统的肿瘤治疗策略，而程序性死亡受体-配体1（PD-L1）表达以及肿瘤突变负荷（TMB）等疗效预测标记物的发现，进一步提高了免疫药物的响应和获益。目前，TMB已从一个探索性预测标志物逐步走向FDA获批的伴随诊断。既往多项研究已探索了TMB与免疫治疗之间的关系。

1.45项临床研究，10W+肿瘤患者数据证明TMB可预测免疫治疗效果

近期发表于OncoImmunology杂志的一项研究，合并分析45项临床研究，103078 例肿瘤患者数据，旨在分析高TMB/低TMB在接受免疫检查抑制剂（ICIs）治疗及非免疫检查点抑制剂（非ICIs）治疗的泛癌种中 OS、无进展生存（PFS）及客观缓解率（ORR）的预后影响情况。该研究为TMB与免疫治疗之间的关系投下了一记重磅实锤！研究结果显示，无论肿瘤类型和检测方式如何，TMB均为预测免疫治疗效果的可靠生物标志物。

对于接受ICIs治疗的患者，与低TMB患者相比，高TMB的癌症患者OS显著改善；反之，对于非ICIs治疗的患者，综合结果表明，高TMB的患者其OS越差（无统计学意义）；而对于高TMB的患者，ICIs治疗比化疗的OS更优（无统计学意义）

TMB和PFS之间的关系，与TMB和OS之间关系类似，在接受ICIs治疗的患者中，TMB高的患者PFS显著更好，且对于高TMB的患者，ICIs治疗比化疗的PFS更优

在接受免疫治疗的患者中，与低TMB患者相比，高TMB的癌症患者ORR更好。PD-1/PD-L1表达与TMB并不存在相关性，两者是独立的。

综上，在免疫治疗中，TMB高的患者，无论是OS、PFS或ORR均显著提高；无论肿瘤类型和检测方式如何，TMB均为预测免疫治疗效果的可靠生物标志物！

2.TMB列入NCCN指南

2018年10月，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了非小细胞肺癌指南 2019 年第 1 版，此指南较以往版本有较大程度的改动，其中比较有纪念意义的一条是将TMB（Tumor Mutation Burden，肿瘤突变负荷）写入了指南！

NSCLC的NCCN 2019 V.1版本新增肿瘤突变负荷（TMB）用于识别适合接受“纳武利尤单抗+伊匹单抗”双药联合免疫治疗 和“纳武利尤单抗”单药免疫治疗的肺癌患者。

值得注意的是，TMB是一种正在不断研究发展中的生物标志物，可能有助于选择适合接受免疫治疗的患者。对于如何衡量TMB，目前尚没有达成共识。

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不良反应及处理

免疫检查点抑制剂在取得成功的同时，不可避免地有不良反应。关于免疫检查点抑制剂的毒性管理现有四大国际指南，包括NCCN指南、ESMO指南、SITC指南和ASCO指南，但这些指南引用的都是国外的数据，而《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》是我国首部关于免疫检查点抑制剂治疗的临床管理指南。

管理免疫治疗的不良反应，一般我们提倡以下几个原则：一是要早发现。患者是不是免疫治疗的优势人群？能否进行免疫治疗？这些问题在治疗之前就需要进行评估和预防。二是定期检查，密切观察患者用药后的变化情况，根据不良反应发生时间及缓解时间做好监测，同时考虑免疫抑制引起的并发症。三是分级处理，出现免疫治疗不良反应后需要根据不同的分级进行相应的处理，大多数irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转。

免疫治疗不良反应的处理日益成为医患关注的焦点，定期检查中除了症状、体征和影像学检查以外，很多需要通过实验室检查获得，比如甲状腺功能、肾上腺功能和垂体功能。以及血常规、淀粉酶、心肌酶等各项指标的变化。