2019ASCO新靶点版块摘选，纵观全球研发方向！
2019年ASCO即将召开，摘要已出炉，不少新靶点新药初步结果以及新联合方案的疗效录入摘要。新靶点枚不胜数，新药也是眼花缭乱，但疗效参差不齐。小编重点将疗效较好及潜力较佳的数据整理成文，希望有些新结果能给大家眼前一亮。
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新靶药单药治疗篇
1.泛RAF靶向药Belvarafenib跨癌种治疗BRAF，KRAS及NRAS（摘要号3000）
Belvarafenib是个口服II型泛RAF靶向药，对RAS- 或RAF- 突变有选择性抗癌作用。本次摘要展示了该药治疗RAS- 或RAF- 突变的两个1期试验结果。
1.在剂量爬坡试验的72例患者中，ORR为9.72%，包括NRAS突变黑色素瘤，BRAF突变黑色素瘤，KRAS突变肉瘤及BRAF突变胃肠间质瘤。其中，NRAS突变黑色素瘤患者有9例，ORR达到了44%。
2.剂量扩增组纳入63例患者，接受Belvarafenib 450mg/bid，NRAS突变黑色素瘤ORR为22.22%（2/9），BRAF突变黑色素瘤ORR为33.33%（2/6） ，BRAF突变结直肠癌ORR为28.57%（2/7）。
3.常见不良反应（AE）包括皮疹、痤疮样皮炎及发热。总体耐受性良好。
该药安全性可控，并且在跨癌种的RAS及RAF突变患者都有处不见效，进一步与MEK抑制剂（考比替尼）的研究已经在展开，期待再一个跨癌种的新药诞生。
2.AMG510治疗KRAS突变实体瘤，控制率67%（摘要号3003）
KRAS-G12C在肺腺癌发生率为13%，其他实体瘤为1-3%。AMG510是个新型小分子TKI，可以将KRASG12C锁定在一个不活跃的GDP结合状态，从而起到特异性及不可逆抑制作用。在1期研究中共纳入了22例KRASG12C突变患者（6例非小细胞肺癌，15例结直肠癌，1例其他），大部分患者（17例）既往都接受过≥3线的治疗。
1.在9例可评估疗效患者中，2例达到PR部分缓解（都是非小细胞肺癌），6例达到SD疾病稳定。ORR为22.22%，DCR为66.67%。
2.安全性佳，并无3级及以上AE。
KRAS突变好发于各个癌种，尤其肺癌，一直以来多药都想攻克，但都以失败告终。AMG510后显得控制率满意，希望能给KRAS患者带来新希望。
ATR激酶是DNA损伤反应（DDR）的关键调节器。BAY1895344是新型的ATR选择性抑制剂，临床前研究显示对DDR缺失有抗肿瘤活性。1期研究共纳入了18例有或无DDR缺失的标准治疗失败患者。
1.13例患者接受≥40mg/bid剂量的ORR达到了30.7%，包括尿路上皮癌、乳腺癌及子宫内膜癌。所有起效的患者都有ATM蛋白缺失或（及）ATM突变。中位治疗持续时间为347天，将近一年。
2.一例BRCA1突变、对奥拉帕利耐药的卵巢癌患者成功降低了CA125及达到SD，已经持续10个月以上。
3.常见不良反应包括贫血、神经衰弱、恶心及疲劳。
BAY1895344在ATM蛋白缺失及部分DDR缺失的患者中展现了安全及满意的疗效。
4.国产PARP抑制剂治疗BRCA突变实体瘤患者，控制率80%（摘要号3059）
IMP4297是新型PARP1/2抑制剂，在动物实验中证明比奥拉帕利的活性强20倍。1期研究共纳入了56例实体瘤患者，其中23例有BRCA突变。
1.研究公布了BRCA突变的疗效结果，在15例可评估患者中，ORR为33%，DCR为80%。
2.4例BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者ORR为75%，DCR为100%。1例体系BRCA+尿路上皮癌患者的肿瘤缩小了76%。
3.安全性方面，5例患者发生3级AE（2例贫血、1例呕吐、1例血小板减少及1例AST升高），只有1例患者进行了减量。
Telatinib（EOC315）是高选择性的VEGFR/PDGFR抑制剂，摘要展示了它治疗15例中国晚期实体瘤患者的疗效，包括6例结直肠癌、4例肺癌及其他。
1.结果显示，DCR达到58.3%，中位PFS为15周。
2.3级AE为高血压（46.7%），以及乏力、转氨酶升高、口腔溃疡、手足综合征、中性粒细胞减少、尿胆素增高及心毒性各6.7%。无4级AE发生。
Entrectinib为NTRK及ROS1的靶向药，既往已经报道了这方面的数据，现在研究分析了3项1/2研究（ALKA-372-001，STARTRK-1及STARTRK-2）中，对于NTRK及ROS1阳性后线治疗脑转的疗效。
1.对于ROS1脑转移患者，ORR达到了73.9%，DOR为12.6个月，中位PFS为13.6个月，颅内ORR为55%。
2.对于NTRK脑转患者，ORR达到50%，DOR为6个月，中位PFS为7.7个月，中位OS为14.3个月，颅内ORR为54.5%。
无论是ROS1+或NTRK+患者，entrectinib都展现了很好的入脑效果。
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联合治疗新方案篇
ABTL0812可以通过上调TRIB3来抑制AKT/MTOR轴，同时也能减轻内质网的压力，是个新兴双机制的抗癌药。1期研究共纳入了16例子宫内膜癌及5例肺鳞癌患者使用该药联合紫杉醇+卡铂一线治疗。
1.17例患者可进行疗效评估，总ORR为52.94%（1例子宫内膜癌达到完全缓解），DCR为94.12%。
2.常见2-4级AE包括中性粒细胞减少（43%）、恶心（24%）、疲劳（19%）。
ATK/MTOR抑制剂联合化疗的新方案在一线治疗达到了不错的疗效，小编也继续跟进一下后续报道。目前已开展二期临床试验。
Mirvetuximabsoravtansine（IMGN853）是一个针对叶酸受体α（FOLR1）的抗体偶联药物（ADC），前期单药研究对FOLR1阳性的上皮性卵巢癌有疗效。1期剂量爬坡试验共纳入了15例经治FOLR1阳性的晚期上皮卵巢癌（10）、子宫内膜癌（3）及三阴乳癌（2）患者，接受IMGN853联合吉西他滨治疗。
1.结果如下表，在12例可评估疗效的患者中，ORR达到了50%，疗效可见于各个癌种。
2.分别各有1例患者出现4级血小板减少症及中心粒细胞减少。
新型ADC药物联合单药化疗展现了强力的后线保底疗效，期待后续数据。
3.双靶向：Teliso-v联合厄洛替尼治疗cMET阳性肺癌患者，克服TKI耐药（摘要号3011及9023）
ABBV-399是基于c-Met抗体ABT-700和抗微管蛋白药物MMAE的抗体偶联药物（ADC）。摘要3011展示了该药联合厄洛替尼1b期研究中后线治疗cMET阳性的非小细胞肺癌患者。共分析了36例患者（35例MET过表达，H-score≥150；1例扩增）。其中81%为EGFR突变，当中97%患者都接受过EGFR靶向治疗，包括55%患者使用过三代TKI。
1.EGFR突变的患者ORR为34.5%，包括1例完全缓解，中位DOR（反应持续时间）及PFS（无进展生存期）都未达到，6个月PFS率为51%。
EGFR阴性患者的ORR为28.6%，DOR未达到，中位PFS为5.9个月，6个月PFS率为43%。
2.常见AE包括皮炎（38%）、腹泻（36%）、周围神经病变（52%，3级7%），呼吸困难（31%）、疲劳（31%）、低蛋白血症（31%）、恶心呕吐（21%）。常见≥3级AE为肺栓塞（14%）。
本研究展现了ABBV-399联合厄洛替尼治疗EGFR阳性MET阳性的疗效，可以作为既往EGFR-TKI耐药后的后线治疗方案。另外，在摘要9023中也公布了该药单药/联合治疗MET过表达的患者。
该1期研究共纳入了118例患者，用ABBV-399单药治疗met过表达患者，用ABBV-399联合厄洛替尼治疗伴有EGFR突变的患者。
1.在EGFR突变的联合治疗组中，cMET表达（H-S）越高疗效越好。H-S≥225的ORR为50%，中位PFS未达到；225＞H-S≥150的ORR为16.7%，PFS为3.7个月。
2.对于无EGFR突变的单药治疗组，同样MET≥225的PFS更长。
抑制细胞核苷酸代谢来促进细胞凋亡是肿瘤治疗关键，因此与可引起DNA损伤的铂类结合是常用抗肿瘤方案。NUC-1031是吉西他滨磷酰胺转化后，可以克服核苷酸类似物的疗效限制。PRO002及ABC08两项研究分别分析了17例晚期卵巢及14例胆道癌患者，使用NUC1031联合铂类化疗。
1.卵巢癌患者的ORR为29%，DCR达到了94%。胆道癌患者的ORR为50%，DCR为57%。
2.安全性良好，未出现预期外的AE。
新型化疗药联合治疗的后显疗效喜人。
帕唑帕尼（pazopanib）是多靶点的抗血管生成药，抑制靶点有VEGFR、PDGFR及cKIT。既往研究结果显示，每日帕唑帕尼联合21天的紫杉醇和卡铂疗效不佳，因此这次进行了化疗频率的更改，以期获得好疗效。共纳入了34例晚期实体瘤患者（22例乳腺癌、3例肺癌及9例其他），27例既往接受过铂类。1期研究用药方案为帕唑帕尼联合每周化疗（紫杉醇+卡铂），在化疗停止后（达到最大获益或不耐受时）继续使用帕唑帕尼单药。
1.ORR为32.35%，有3例达到了完全缓解CR。5例乳腺癌患者用帕唑帕尼单药巩固持续了9个中位用药周期，2例CR、2例PR及1例SD。另外，有1例原发灶不明的鳞癌患者持续了22治疗周期的完全缓解。
2.常见AE包括贫血（62%）、中性粒细胞减少（59%）及血小板减少（56%）。
前阵子国内非常火热的抗疟疾治疗，在摘要中也有收录了国外的研究结果。自体吞噬是肿瘤细胞在遇到代谢或缺氧情况下来延长存活时间的一种能力。抗疟疾药（氯喹/羟氯喹）正式通过抑制自噬过程晚期来导致肿瘤细胞死亡。共纳入了23例实体瘤患者，接受氯喹/羟氯喹联合卡铂+吉西他滨治疗。
1.中位OS为11个月，1年及3年的OS率为30%及7%。中位PFS为5个月，6个月、1年及18个月的PFS率为48%、21%及14%。
2.ORR为5%，DCR达到了73%，如下表。
该研究展示了抗疟疾药联合化疗的初步疗效，抗疟疾疗法是否可以用于未来？我们同样期待国内研究结果的日后公布。
M6620是ATR抑制剂，与顺铂联合可以促进DNA损伤及抗肿瘤。研究者假设，通过同源重组及基地切除修复的两种抑制剂——M6620与PARP抑制剂veliparib联合，可以积累顺铂诱导的致死性双链断裂，从而增加抗癌活性。一共纳入了37例晚期实体瘤患者接受三药联合治疗。这些患者的既往治疗中位线数为5。
1.34例可评估患者的ORR为6%，DCR为65%，这些24例患者中有22例是铂类复发类型。
2.3-4级AE为贫血（41%）、血小板减少（30%）、中性粒细胞减少（27%）、低钠血症（11%）及低磷血症（8%）。
初步结果说明，对于铂类耐药的患者治疗依然可以达到不错的控制率。
7.双靶向：HDAC抑制剂联合帕唑帕尼后线治疗肾癌及其他实体瘤（摘要号3022）
帕唑帕尼为VEGFR,PDGFR及c-Kit抑制剂。Abexinostat为泛HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂。两者联用后线治疗51例晚期实体瘤患者，其中肾癌有22例。
1.这些患者中有20%既往对帕唑帕尼耐药，59%既往对任何一种VEGF靶向药耐药。结果显示，ORR为18%（6例肾癌，2例甲状腺，1例间皮瘤），其中6例既往曾经对VEGF药物耐药。临床获益率（PR/SD＞6个月）为33%。
2.5例患者PR维持了两年以上，其中1例既往帕唑帕尼复发的患者用联合治疗达到了6年以上PR。
双药联合保底疗效可观，目前已开展针对肾癌的试验。
2.3级AE包括中性粒细胞减少（6例）、血小板减少（2例）、皮疹（2例）、黏膜炎（1例）及转氨酶升高（1例）。无4-5级AE。
9.免疫+靶向：IAP抑制剂单药或联合K药治疗晚期实体瘤，控制率50%（摘要号3125）
10.mTORC1/2抑制剂单药或联合依西美坦/紫杉醇治疗晚期实体瘤（摘要号3127）
mTORC2上调是常见的mTORC1靶向药抑制mTOR通路耐药后所的原因，新型双mTORC1/2抑制剂XP105可以克服耐药。剂量扩增试验纳入了90例晚期实体瘤患者，其中41例接受XP105单药、25例接受XP105联合依西美坦、24例接受XP105联合紫杉醇治疗。
1.单药治疗组，DCR为20%，中位持续时间为11个月。在依西美坦联合组，ORR为16%，DCR为28%。在紫杉醇联合组，ORR为21%（包括1例CR完全缓解），DCR为58%。
2.总体来说XP105耐受性良好，3级及以上AE为高血糖、疲乏、腹泻、贫血及白细胞减少。
XP105可以转为克服mTOR抑制剂耐药而设计，可以理解成“二代mTOR抑制剂”，联合紫杉醇的疗效令人满意。
参考文献：
http://abstracts.asco.org/