DLL4/VEGF双特异性单抗获得FDA快速通道认定，铂耐药卵巢癌又一新药现世
2019年10月7日，Mereo生物制药集团宣布navicixizumab (OMP-305B83)获得FDA快速通道资格，用于治疗既往接受过≥3线治疗和/或贝伐单抗的高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者。navicixizumab已完成了在难治性实体瘤的Ⅰa期试验，目前正开展与紫杉醇联合后线治疗铂耐药卵巢癌，ORR达到44%。
navicixizumab单药治疗经治卵巢癌，ORR为25%
Navicixizumab是一个抗DLL4/VEGF IgG2 的双特异性单抗，在多种实体肿瘤异种移植模型中已显示出较强的体内抗肿瘤效果。在一项单药治疗的Ⅰa期试验中，招募了66例实体瘤患者，分到8个剂量递增组或剂量扩展组。最常见的肿瘤类型为卵巢癌(n = 12)和结肠直肠癌(n = 11)。4例患者部分缓解，其中3例为卵巢癌，1例为子宫肉瘤。17例患者病情稳定。总体19例患者靶病灶缩小。4例患者持续治疗超过300天，2例患者持续治疗超过500天。
12例卵巢癌患者中，3例患者PR，4例患者SD。ORR为25%，DCR为58.3%。
仅观察到1例患者出现剂量限制毒性，因此未达到最大耐受剂量。研究者将7.5 mg/kg作为扩展队列使用的剂量。最常见的治疗相关不良事件是高血压(57.6%)、头痛(28.8%)、疲劳(25.8%)和肺动脉高压(18.2%)。肺动脉高压在高剂量组更为常见。
Navicixizumab与其他VEGF抑制剂(如贝伐珠单抗)和研究中的DLL4抑制剂(如demcizumab)具有一致的毒性，都能得到很好的控制。Ⅰa期试验显示navicixizumab在多种肿瘤（尤其是卵巢癌）的初步抗肿瘤活性，推动其在Ⅰb期联合紫杉醇的继续研究。
navicixizumab联合紫杉醇治疗经治铂类耐药的卵巢癌，ORR为44%
研究进展到Ⅰb期，这项研究正在进行，评估紫杉醇联合Navicixizumab用于既往接受过>二线治疗、接受或未接受过贝伐珠单抗治疗的铂类耐药卵巢癌患者。患者接受紫杉醇80mg/m2，第1、8和15天治疗联合Navicixizumab治疗，第1和15天用药，28天为1个治疗周期。这一研究是一个剂量爬坡研究，旨在评估Navicixizumab 3或4mg/kg序贯剂量扩展队列，共入组30例患者。在IA期爬坡研究中并未观察到高剂量与更好的疗效相关，反而会增加治疗毒性，因此剂量拓展队列患者给予Navicixizumab 3mg/kg治疗。
共18例患者接受治疗，其中5例患者仍在治疗中。患者既往的中位治疗线数为4线（范围：2-8）。入组的18例患者，既往均接受过紫杉醇治疗，13例患者接受过贝伐珠单抗治疗。8例（44%）患者取得PR，6例（33%）患者为SD，2例（11%）患者为PD，还有2例（11%）患者的疗效无法评价。客观缓解率为44%，疾病控制率为78%。
治疗相关的、发生率>15%的任意级别AEs包括：高血压（发生率为67%）、乏力（44%）、腹泻（44%）、头痛（22%）、中性粒细胞减少（17%）、GERD（17%）和食欲减低（17%）。其他严重治疗相关的AEs包括：输液反应（6%）、2度肺动脉高压（6%）、4度血小板减低（6%）和4度胃肠穿孔（6%）。
在既往经过多线治疗、铂耐药的卵巢癌患者中，紫杉醇联合Navicixizumab治疗方案的疗效数据非常有前景，研究目前仍在继续招募患者。患者的安全性可管理，Navicixizumab治疗相关的、最常见的AE为高血压。
参考文献：
1. https://www.targetedonc.com/news/fda-fast-track-designation-granted-to-navicixizumab-for-heavily-pretreated-ovarian-cancer
2. Mereo BioPharma Receives FDA Fast Track Designation for Navicixizumab for the Treatment of Heavily Pretreated Ovarian Cancer [press release]. London and Redwood City, CA: Mereo BioPharma Group plc; October 7, 2019. https://bit.ly/31V3l8o. Accessed October 7, 2019.
3. Jimeno A, Moore KN, Gordon M, et al. A first-in-human phase 1a study of the bispecific anti-DLL4/anti-VEGF antibody navicixizumab (OMP-305B83) in patients with previously treated solid tumors. Invest New Drugs. 2019;37(3):461-472. doi: 10.1007/s10637-018-0665-y.
4. Fu S, Corr B, Hamilton E, et al. A Phase 1b Study of Navicixizumab & Weekly Paclitaxel in Heavily Pre-Treated Platinum Resistant Ovarian, Primary Peritoneal or Fallopian Tube Cancer. Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):viii332-viii358. doi: 10.1093/annonc/mdy285.