细胞周期抑制剂palbociclib治疗案例分享
Ibrance（palbociclib）药物机理介绍
帕博西尼palbociclib是CDK4/6抑制剂，周期蛋白依赖性激酶CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，通过与cyclin D形成复合物，磷酸化Rb，释放E2F，从而能够触发细胞周期从DNA合成前期（G1期）进入到 DNA 复制期（S1期），促使细胞不断地增殖生长。CDKN2A基因编码p16INK4a和p14ARF两个不同的抑癌蛋白，其中p16INK4a能够抑制CDK4/6，p14ARF能够保持p53的活性。一旦CDKN2A突变，p16INK4a失活，导致CDK4/6信号通路的失调，细胞周期失去控制。
Palbociclib作为CDK4/6抑制剂，就可以阻断肿瘤细胞不断地增殖，进而抑制肿瘤的生长。其最早批准用于乳腺癌，是由于研究发现雌激素受体（ER/PR+）阳性的乳腺癌患者接受来曲唑依西美坦等内分泌治疗后耐药机制之一就是cycklinD1过表达引发的旁路激活，因此采用palbociclib联合来曲唑/氟维司群治疗此类患者，可以获得不错效果。美国FDA基于名为PALOMA-1、2、3的系列研究，批准了CDK4/6抑制剂-palbociclib用于ER+/HER2-晚期乳腺癌的一线及二线治疗。
目前Ibrance在激素受体阳性乳腺癌患者中应用已比较广泛，很多患者得以受益。而今天要为大家展示的是一例子宫平滑肌肉瘤基于周期蛋白异常获益Ibrance（palbociclib）的案例。
瘤种科普
子宫平滑肌肉瘤（uLMS）是最常见的子宫肉瘤，占子宫恶性肿瘤的1％-2％，发病率约为每10万妇女中约0.55例患者。这是一种罕见的高度侵袭性肿瘤，由子宫壁的平滑肌产生，经常复发和血行扩散，对标准化疗反应差。常见的治疗方式包括手术切除，其次是辅助化疗，但大多数患者容易复发。吉西他滨联合多西他赛治疗uLMS的随机II期临床试验显示，联合化疗组客观缓解率（ORR）约为20％，中位无进展生存期PFS约6个月，总生存期OS约18个月。较新的化疗方案有trabectedin单药或trabectedin联合多柔比星，这种治疗方案确实提高了ORR（高达53％），但患者生存率却没有显着改善。尽管FDA批准pazopanib用于治疗软组织肉瘤，但uLMS的靶向治疗方案还是很有限。今天我们报告一例使用palbociclib治疗的uLMS病例，这也是第一例成功发表的palbociclib治疗uLMS的病例，结果表明palbociclib在uLMS中具有持续的临床益处。
病例介绍
女性，72岁。患者于2012年，因身体不适，检查发现患有子宫平滑肌瘤，且处于ⅡB期（T2bN0），于是就做了经腹子宫全切术、右侧输卵管卵巢切除术和淋巴结清除术，病理结果显示瘤内有大量粘液样成分（图2）。术后，患者行6周期的吉西他滨和多西他赛辅助化疗。大约10个月后，发现肠系膜转移，有多个肿块，于是患者接受贝伐珠单抗抗血管治疗，后因消化道出血停药，进行网膜肿瘤切除术。术后患者接受了脂质体阿霉素治疗，在治疗6个月后疾病出现进展。后来患者被招募参与了p53抑制剂AMG232的Ⅰ期临床试验，5个月后疾病再次进展，再次转移到大网膜。2015年2月患者又做了转移瘤切除术，病理分析显示雌激素受体ER/孕激素受体PR均阴性的平滑肌肉瘤。之后给予两个疗程的异磷酰胺和紫杉醇治疗，不幸的是化疗疗效不好且有严重的骨髓抑制。最近CGP分析显示CDKN2A突变。
图2. 患者T2bN0期显示大量粘液样成分
治疗方案
患者基因检测后发现CDKN2A突变后，于2015年5月接受palbociclib治疗。患者最初每天口服125mg的Palbociclib， 21天一个疗程。后来由于出现严重的血细胞减少，palbociclib剂量降至每天75mg。在接受palbociclib治疗前，CT显示患者至少有八个分离的肠系膜肿块，在治疗前2个月和治疗后4个月的CT扫描显示，经过palbociclib治疗，疾病进入稳定状态，未出现新的肿块，且已有肿块有轻微的减小（图3）。患者的总体感觉得到明显改善，腹痛减轻，虽然患者已有的肿块有轻微增大，但是未出现新的肿块，palbociclib保持了良好疗效。
图3. 患者肿瘤生长曲线
图4.CT扫描肿瘤大小
总结
1 CDKN2A突变的子宫平滑肌瘤的患者可以从palbociclib治疗中受益，表明CDK抑制剂可能对这部分患者有良好的疗效。
2晚期uLMS患者可以进行全基因组测序分析，发现是否存在CDK通路的基因突变，如果存在，建议给予CDK抑制剂治疗。
参考：
Clinical Benefit in Response to PalbociclibTreatment in Refractory Uterine Leiomyosarcomas with a Common CDKN2A AlterationThe oncologist， 2017