2017CSCO：艾乐替尼领衔ALK阳性肺癌治疗格局重组！
2017年CSCO年会已经落下帷幕，但是余温仍然持续。今年CSCO大会上，上海市肺科医院的周彩存教授针对ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗进展做了非常精彩的报告，并且慷慨激昂的力推Alectinib一线治疗ALK阳性的晚期NSCLC患者。
周教授的报告主要分3个方面，小编这就带大家重温下周教授精辟如理的报告。
ALK阳性NSCLC治疗现状
在NSCCL患者中，出现ALK阳性的比率大约5%左右，每年新确诊ALK+患者达到75000例以上。2007年Soda等人首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象，发现ALK作为致癌基因的存在。2017年NCCN V8版的NSCLC临床指南中推荐3种ALK抑制剂，克唑替尼，色瑞替尼以及艾乐替尼。其中一代ALK TKI克唑替尼早在2011年8月就被FDA批准用于一线治疗ALK+NSCLC患者，二代ALK抑制剂艾乐替尼由于突破进展在2016年9月被FDA批准一线治疗ALK+NSCLC患者，色瑞替尼也在2017年5月被FDA批准一线治疗ALK+的NSCLC患者一线治疗。
下面让我们看看这3个ALK抑制剂目前的治疗现状，首先是一代ALK TKI克唑替尼。
2011年克唑替尼在美国上市时，轰动一时，用于ALK和ROS1突变的NSCLC患者。2014年该药物在国内上市，造福更多ALK阳性的患者，克唑替尼引起的不良反应主要是：视力异常，中性粒细胞减少，胃肠道问题和肝功能异常。
肺癌患者中，发生脑转移的概率很大，尤其对于EGFR,ALK阳性的NSCLC患者。ALK阳性的NSCLC患者诊断时大约30%具有CNS转移，脑转移严重影响患者生存和生活质量。另外需要大家注意的是，克唑替尼几乎不能通过血脑屏障，入脑效果差，这对于脑转移的ALK阳性的患者来说，无疑是致命一击。
二代ALK TKI药物色瑞替尼，于2014年被FDA批准二线治疗经克唑替尼治疗进展或者不耐受的ALK阳性NSCLC患者。基于ASCEND-4的三期临床实验，2017年，色瑞替尼被FDA批准一线治疗ALK阳性的NSCLC患者。该试验是色瑞替尼对比化疗，而不是对比克唑替尼，实验结果显示与化疗相比色瑞替尼治疗的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间均更高，对于存在脑转移的 NSCLC 患者，色瑞替尼治疗达到了高效、持续的系统缓解以及较高的颅内缓解。但是安全性上来看，色瑞替尼最常见的不良事件为腹泻（84.7%）、恶心（68.8%）、呕吐（66.1%）以及ALT（60.3%）和 AST 升高（52.9%），相比较化疗，安全性较差。
ALK阳性NSCLC一线治疗的突破
周教授通过今年ASCO和ESMO 上J-ALEX试验和ALEX试验结果，分析Alectinib头对头比较crizotinib的优势，发现Alectinib一线治疗ALK阳性NSCLC患者早已势不可挡！
J-ALEX试验中，Alectinib组的PFS为25.9mos，比crizotinib组（10.2mos）延长几乎16个月，对于不良反应来说，Alectinib组也是具有很好的安全性。
ALEX试验，对患者做了分层分析，无论是研究者评估的PFS还是IPC评估的PFS，Alectinib组PFS显著提高，已超过25个月， 目前还是NR。
无论是脑转移的患者还是非脑转移的患者，都受益于艾乐替尼。
目前虽然Alectinib组OS尚不成熟，但是30个月0S超过70%。
从安全性角度分析，Alectinib优于克唑替尼。
最后对克唑替尼，色瑞替尼以及艾乐替尼的安全性做表格分析，由图表可以看出Alectinib在安全性方面明显优于克唑替尼和色瑞替尼。
除了PFS，OS以及安全性的优势以外，Alectinib在脑转移方面也是有独特的优势。
克唑替尼是P-gp底物，色瑞替尼是P-gp和BCRP的底物，所以克唑和色瑞被泵出血脑屏障。与克唑替尼和色瑞替尼相比，Alectinib不是P-gp底物，因此具有高的脑-血浆比。
J-ALEX和ALEX试验都发现无论基线是否伴有脑转移，均显著获益。同时
Alectinib还可以有效预防脑转移的发生。显著降低12个月累积CNS进展发生率，无论基线是否存在脑转移，颅内进展风险分别降低82%和86%。对于基线无脑转移的患者，12个月CIR仅为4.6%。
ALK阳性患者整体治疗策略
2017年V7版本的NCCN指南更新，Alectinib被推荐用于ALK+初治NSCLC的一类推荐（首选）。
对于ALK阳性的初治患者，究竟该如何选择一线用药？
是先用克唑替尼，耐药进展或者不耐受后再选择艾乐替尼还是直接一线选择艾乐替尼？
这就涉及ALK阳性患者整体治疗策略。
根据之前的试验结果，发现一线克唑替尼序贯二代TKI，整体PFS（PFS1+PFS2）也只有18-20个月，一线使用色瑞替尼，PFS是16.6mos，但是副作用比化疗还大。但一线选择Alectinib，患者PFS达到至少25.7个月。所以由此可以看出Alectinib用于一线治疗ALK阳性的NSCLC患者，效果非常明显，即使后期患者疾病进展，三代ALK TKI劳拉替尼Lorlatinib也可缩小靶病灶。
最后周教授对该演讲的总结如下：Alectinib是晚期ALK+NSCLC一线治疗新标准。大幅度的PFS获益提示，一线Alectinib优于一线克唑替尼序贯Alectinib。J-ALEX和ALEX试验均显示一线Alectinib的使用有卓效的疗效，mPFS均超过25个月，Alectinib有效预防脑转移，并能有效控制颅内病灶，延续CNS进展，安全性方面，Alectinib也明显由于克唑替尼和色瑞替尼。