肥厚性硬脑膜炎患者临床表现及影像学特点
肥厚性硬脑膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis,HCP)主要影响颅脑和颈髓,其特点是硬脑膜局限性或弥漫性增厚[1,2]。HCP主要病理表现为颅脑或脊髓硬膜慢性、进行性的炎症肥厚性改变[3]。目前国内尚无HCP患病率的研究,日本的一项流行病学调查提示HCP平均患病率为0.949/10万人[2]。HCP是一种少见疾病,国内对该病报道相对较少、其临床表现多样、误诊率高,因此早期诊断并积极治疗对该病预后至关重要。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析中国人民解放军总医院第一医学中心以及中国人民解放军总医院海南医院2014年1月至2018年12月诊断明确的HCP患者16例的临床资料。其中男性10例,女性6例,年龄(46.31±16.39)岁。纳入标准:临床神经系统症状表现为头痛、颅神经受损、共济失调等,同时颅脑增强MRI检查提示硬脑膜增厚,可见条带状或斑块状强化信号。排除标准:排除颅内低压、脑膜瘤或肿瘤性硬脑膜炎等疾病。
1.2 方法
收集纳入HCP患者基础信息、首发临床症状、临床体征、颅脑磁共振检查结果、血常规、血沉、C反应蛋白、结核菌素纯蛋白衍生物 (PPD)实验、自身免疫抗体;完善腰椎穿刺术检查明确颅内压及脑脊液(CSF)常规、生化、免疫球蛋白(Ig)等实验室检查结果;记录住院期间的治疗措施、治疗效果并随访。
2 结 果
2.1 患者临床表现特点
纳入HCP患者病程时间跨度较大,最短30 d,最长可达10年。对上述HCP患者进行神经系统检查,发现首发神经系统症状表现为头痛14例(87.5%),视力下降4例(25.0%),听力减退2例(12.5%),面瘫1例(6.2%),复视1例(6.2%)和眼睑下垂1例(6.2%)。在颅神经受损中,视神经受损8例(50.0%)、听神经受损6例(37.5%),外展神经受损4例(25.0%),动眼神经受损5例(31.2%),滑车神经受损3例(18.8%),面神经受损2例(12.5%),舌下神经受损1例(6.2%)和嗅神经1例(6.2%)。见表1。
2.2 血化验及脑脊液检查结果
HCP患者于住院期间均完善血常规、血沉(ESR)、C反应蛋白、PPD实验、自身免疫抗体,并行腰椎穿刺术完善脑脊液常规、生化、免疫球蛋白等指标检查。腰椎穿刺提示颅内压升高6例(37.5%),脑脊液化验结果提示蛋白升高13例(81.3%),免疫球蛋白升高11例(68.8%);外周血检测:血沉增快4例(25.0%),白细胞升高4例(25.0%),IgG4(+)患者1例,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)(+)合并抗髓过氧化物酶(MPO)抗体(+)患者1例。见表1。
2.3 影像学检查特点
16例HCP患者均有不同程度的硬脑膜强化表现,发现弥散性强化表现最为常见(68.8%),按强化部位多位于大脑镰、小脑幕、后颅窝区、海绵窦区,也可见于局灶性的枕部及额部。见表1、图1a、图1c、图1d、图1f、图1h。
2.4 治疗及预后
对于存在临床神经功能缺损症状的特发性HCP(idiopathic HCP,IHCP)患者,治疗方案均采用糖皮质激素冲击治疗并逐渐减量维持的滴定式治疗方案。对于继发性HCP(secondary HCP,SHCP),采取针对病因的抗感染治疗。IHCP治疗后患者神经系统功能恢复明显,复查影像学较前也明显好转(图1b、图1e、图1g、图1i)。1例IHCP患者出现复发,给予加用甲氨蝶呤治疗后病情平稳,药物耐受情况良好,6个月内未再复发。
3 讨 论
HCP主要可导致颅脑和颈髓病理性改变,其特点是硬脑膜局限性或弥漫性增厚。1869年由Charcot和Joffroy首次报道了首例累及脊膜的HCP。1949年Naffziger描述了首例IHCP病例。SHCP常继发于感染性疾病(真菌感染、结核病、梅毒、莱姆病、囊虫病)、肿瘤性疾病(硬脑膜癌病、淋巴瘤、斑块期脑膜瘤)、颅脑创伤等,也有文献报道SHCP也可继发于自身免疫疾病(Wegener肉芽肿病、类风湿性关节炎、结节病)、浆细胞病(POEMS综合征)、低颅压综合征等诸多其他疾病[4,5,6]。但是并非所有HCP患者均能找到明确的发病原因,大部分患者即使经过全面细致的影像学及血生化检查,最终仍无法明确病因,这部分HCP患者称为IHCP。HCP引起的硬脑膜增厚可对血管及神经造成机械性的压迫损伤,也可通过浆细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的浸润引起脑膜炎症反应继而导致头痛、颅高压、脑神经麻痹和脊髓功能障碍等临床表现。
Yonekawa[2]和Wallace等[7]的研究发现HCP患者中以头痛为首发症状的比例分别为35.2%和40.9%,脑神经受累的比例达62.3%和54.5%,但癫痫发作表现非常罕见。本研究发现87.5%的HCP患者头痛是首发症状,且头痛部位与硬脑膜肥厚部位直接有关,结合腰穿结果发现37.5%的HCP患者存在颅内压增高症状。分析原因考虑本研究头痛比例偏高可能与纳入HCP患者病程长相关,纳入患者均多次于外院诊治但无法确诊并获得及时有效治疗,最终导致HCP临床症状持续进展。
由于HCP临床症状的多样性,使得完全通过临床表现及神经系统查体进行诊断非常困难。目前最常用的影像学检查方法为增强颅脑MRI,主要用于评价异常硬脑膜的位置、范围和强化模式[8]。HCP患者增强MRI的表现主要为T1序列为等信号或低信号,T2序列为低信号,并具有硬脑膜病灶强化的特点。硬脑膜强化部位以小脑幕和大脑镰及邻近硬脑膜的部位最常见,其次是海绵窦部受累,而颅底、基底池、眼眶、鼻窦和蝶鞍受累情况则相对少见[9]。
硬脑膜受累的影像学表现可呈线状或结节状,且两种模式可见于同一名患者。HCP影像学表现可分为弥散性、局灶性强化,均匀、不均匀强化。有研究发现21.4%～23.4%患者的影像学表现为弥漫性强化,在IHCP患者中弥漫性强化表现出现几率更高[2,3]。有报道通过硬脑膜强化的部位和模式可能有助于区分HCP的潜在病因和预后;IHCP通常表现为弥散、规则的强化,最常累及后颅窝,也常见于大脑镰和小脑幕及海绵窦区,部分患者若影像学表现为局灶性且强化不均匀的HP患者,可能提示预后不良[10,11]。同时借助影像学提示的异常硬脑膜强化定位可帮助神经科临床医生分析其临床表现。如影像学检查发现视神经和海绵窦周围的蝶鞍和硬脑膜受累可能与患者视力丧失、脑神经病变以及垂体功能障碍相关。增强MRI同样可用于监测治疗效果,通过稳定或减少异常增强的范围或厚度进行判断。本研究中,当临床评估神经功能改善时,MRI出现强化减少、病灶范围缩小等明显改善的影像学表现。
有学者指出血沉反映了HCP的炎症性质及其潜在疾病,因此所有病因的HCP 患者血沉均应升高,脑脊液蛋白同样应出现升高表现[12]。但本研究结果与之不符,本研究16例HCP患者血沉升高占25.0%,脑脊液蛋白升高占81.3%,笔者分析,HCP主要累及中枢神经系统,脑脊液检查结果可能均较外周血检测指标对诊断的敏感性及特异性高。本研究发现IgG4(+)患者1例,目前认为IgG4相关疾病可能是导致IHCP的原因,2003年研究者首次描述了IgG4相关疾病,除IgG4阳性外,受累脑膜的纤维炎性组织病理学与IHCP相似。活检显示IgG4相关HCP有三个主要特征:淋巴浆细胞浸润、层状纤维化和闭塞性静脉炎。但目前通过外周血清IgG4水平预测硬脑膜活检中IgG4浆细胞的存在仍有较大争议。有研究指出脑脊液IgG4水平可能更具特异性。笔者同样发现1例ANCA(+)合并MPO(+)HCP患者,有研究认为MPO(+)及ANCA(+)的HCP可能是ANCA相关性血管炎的在中枢神经系统的一种表现形式[13,14]。在日本一项2005年1月至2009年12月HCP患者的大型调查显示,ANCA和IgG4相关性疾病被确定为两个主要原因[2]。
HCP患者的早期治疗是非常必要的,如果因各种原因贻误治疗,HCP会出现进展趋势。目前尚无关于HCP治疗方面的随机对照研究,临床常用的治疗方案主要基于专家意见或既往病例的治疗经验。
在IHCP病例中,糖皮质激素(甲泼尼龙、地塞米松和泼尼松龙)是治疗的一线用药,其中应用最多的方案为冲击治疗后逐渐减量的滴定式治疗方案[15]。本研究中,IHCP患者均给予糖皮质激素滴定式治疗,治疗后患者均能实现神经功能的快速改善,大多数视力减退的患者在治疗中迅速改善并保持视力,这表明视力丧失是继发于炎症,而不是由于视神经周围的压迫性纤维化;MRI复查显示颅内强化脑膜病灶均出现减轻。但逐渐减量后复发或进展的情况在临床上较常见,部分患者呈现复发-缓解的病程。
据报道HCP患者复发率为16%～50%,复发后的治疗方案具有挑战性,可以选择的治疗策略包括再次给予糖皮质激素、免疫抑制药物(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等)、利妥昔单抗、放疗、手术等[16]。对复发患者给予糖皮质激素并加用环磷酰胺或其他免疫抑制治疗比单用糖皮质激素的疗效更好。
大多数患者最初接受口服糖皮质激素和环磷酰胺的标准治疗,诱导缓解后改为口服甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯维持。虽然甲氨蝶呤治疗IHP的随机对照研究尚未见报道,但低剂量口服甲氨蝶呤已广泛应用于激素抵抗的炎症性疾病,如类风湿性关节炎、银屑病和溃疡性结肠炎。特别是甲氨蝶呤已成为治疗类风湿关节炎的基本药物,其长期治疗的有效性和安全性已经在临床上得到证实。
本研究1例HCP复发病例中,加用口服低剂量甲氨蝶呤后症状明显改善,并通过每周摄入叶酸预防甲氨蝶呤的不良反应(胃肠道症状、肝酶水平升高和全血细胞减少)。在伴有中枢神经系统受累的难治性HCP或伴有疾病严重表现(如肺血管炎、肾小球肾炎等)的患者中,CD20选择性抑制剂利妥昔单抗也是一种有效的治疗方法。在感染相关的SHCP治疗过程中,则需要治疗直接针对致病原因进行治疗。少数患者存在硬脑膜局部或弥漫性明显肥厚,且合并严重神经功能缺损症状,且药物治疗无效,临床可以考虑给予外科手术治疗切除增厚的硬脑膜。
综上所述,HCP是一种临床少见病,临床表现多样,误诊率高,当临床医师考虑HCP诊断时,需完善增强MRI检查明确硬脑膜增厚和强化程度。HCP患者早期治疗可以明显恢复神经功能。
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文献出处：伍思婷,林佳才,马玉宝,崔芳,邵雪,石强.肥厚性硬脑膜炎患者临床表现及影像学特点[J].中国临床研究,2020,33(05):633-637.