伴有皮质下梗死和白质常染色体隐性遗传性脑动脉病1例报告并文献回顾
伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 (cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarctsand leukoencephalopathy, CARASIL) 是一种罕见的遗传性脑小血管病。主要临床特征为反复发作的卒中、白质脑病, 并伴有脱发和腰痛等特征性症状, 并且缺乏血管病危险因素。至今该病在临床上仍少见, 本院收治1例CARA-SIL报道如下并结合相关文献回顾了CARASIL致病基因位点及其突变类型等。
患者, 女, 33岁, 因左侧肢体活动不灵4 d入院, 表现为左下肢走路拖沓, 左上肢上抬困难, 上述症状逐渐加重, 病程中伴有饮水呛咳及吞咽困难, 无视物不清、无头痛、无头晕、无抽搐、无意识障碍。
既往:近5 y多次脑梗死病史, 治疗后遗留右侧肢体活动不灵及饮水呛咳、吞咽困难;否认高血压病、糖尿病、冠心病等其他病史。否认家族史和父母近亲婚配史。无烟酒等不良嗜好。
查体:血压120/80 mm Hg, 头皮可见散在脱发斑, 神清语明, 记忆力差, 定向力、计算力粗测正常, 双上肢肌力4+级, 左下肢肌力3级, 右下肢肌力3+级, 跟膝胫试验、昂白氏征查体无法配合, 双侧病理征 (+) , 余神经系统查体未见明显异常。
头部CT (见图1A~E) :脑干、双侧丘脑、基底节、放射冠及半卵圆中心区可见散在斑点、斑片状低密度灶, 边界不清;双侧脑脑室周围脑白质密度减低, 呈斑片状, 以侧脑室前后角周围为著。
头部DWI (见图2A、B) :双侧放射冠区可见斑片状高信号影, 边界不清, ADC (见图3A~C) 图呈低信号。
MRA (见图4) 颅内大血管未见明显血管狭窄。
颈部动脉血管彩超未见明显血管狭窄及动脉硬化。血尿常规、肝肾功能、血脂、离子、血糖等未见明显异常。结合该例患者自青年期开始反复脑卒中病史, 头部CT及DWI可见多发梗死灶, MRA大血管未见明显异常, 血糖、血脂正常, 不除外自身免疫性或遗传相关疾病, 提检风湿3项、TP-PA、抗核抗体系列、免疫球蛋白补体、C反应蛋白、血沉、心肌酶谱等相关化验未见明显异常;心脏彩超+发泡试验未见明显异常, 排除心源性栓塞的可能;考虑病变在小血管, DWI弥漫性白质异常信号, 且患者头部多发卒中病灶不符合血管分布;患者血压正常, 无脑血管病危险因素, 追问病史, 患者近3 y无明显诱因出现明显脱发, 并且有腰部疼痛不适病史, 自带MR提示腰5-骶1椎间盘膨出 (见图5) ;患者父亲50岁时死于“脑梗死”, 具体不详。
结合患者的临床、影像特征考虑符合日本学者Fukutake总结的CARASIL诊断标准, 行HTRA丝氨酸蛋白酶1 (HTRA1) 基因检测提示 (见图6) :纯合突变c.854 C>T, p.Pro285Leu, 为错义突变, 确诊为CARASIL。
下一步尚需扩大收集家庭成员信息进行分子水平验证, 但因经济原因, 家属拒绝进一步基因检测。
CARASIL目前报道的病例大多数来自日本及中国, 西班牙、希腊等地也有报道, 男性多于女性, 多于20~40岁起病, 患者出现青壮年早期发病的复发性缺血性卒中和脑功能包括认知功能逐步退化。
非神经系统表现包括早发性脱发和慢性腰背部疼痛。CARASIL患者的CT和MRI上显示多发腔隙性梗死。弥漫性双侧对称性脑室周围白质异常表现。脊柱成像显示颈椎和腰椎退行性改变。
CARASIL是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病, 以位于10号染色体 (10q25.3-q23.2) 的HTRA1基因突变为特征。突变导致HTRA1蛋白酶活性丧失, 不能抑制转化生长因子(TGF) -β家族信号转导, 导致脑小血管病变。HTRA1基因是已知的唯一与CARASIL相关的基因。最新的研究构建了HTRA1-/-小鼠模型, 模拟了人类CARASIL的主要血管病理的早期改变, 提出CARASIL是一种全身性血管障碍, 不同部位血管的改变可能导致不同的结构及病理改变。
HTRA1基因的隐性突变类型目前报道了位于1-4, 6, 9号外显子上共二十余个突变位点, 本文对迄今发现的基因突变位点和类型等进行了总结 (见表1) , 其中一部分结果经过了验证, 另一部分异常的表型与基因突变之间的关系可能也不是偶然的发现, 但尚需进一步验证。纯合突变家系其他成员部分基因突变携带者也会出现不同程度的脱发、单纯腰痛或脑血管病表现等, 可能与一定程度的HTRAl功能异常有关。
Hara等研究表明,HTRAl基因不同突变类型 (错义突变、无义突变) 及不同突变部位 (不同外显子) 所导致的HTRAl蛋白活性及转化生长因子-β家族信号失控的程度均不相同。由于对基因型与表型的相关性研究仍然非常有限, 需要进一步的研究来阐明杂合子HTRA1突变是否与其他因素 (例如环境) 等相关。
目前, 还没有有效的或有针对性的治疗和管理CARASIL患者的方法, 主要是对症支持治疗。对于有家族史者, 或临床疑似, 应行HTRAl基因突变检测以早期确诊。遗传咨询是疾病管理的重要组成部分, 随着精准医学的发展, CARASIL将更广泛的被发现, 重视基因诊断, 从分子生物学角度诊断CARASIL, 可以减少临床误诊和漏诊率, 提高对该病的临床确诊率, 将在提高患者的生活质量及判断预后等诸多方面起到重要作用。
表1：经报道的CARASIL基因突变位点、类型及较特异的临床表现
图1 A~E头部CT:脑干、双侧丘脑、基底节、放射冠及半卵圆中心区可见散在斑点、斑片状低密度灶, 边界不清;双侧脑脑室周围脑白质密度减低, 呈斑片状, 以侧脑室前后角周围为著。图2A、B头部DWI:双侧放射冠区可见斑片状高信号影, 边界不清。图3A~C头部ADC:双侧放射冠区呈低信号。图4头部MRA:颅内大血管未见明显血管狭窄。图5腰椎MR:提示腰5-骶1椎间盘膨出。图6基因检测:提示纯合突变c.854 C>T, p.Pro285Leu