维生素B12缺乏引起小脑病变1例及机制探讨
维生素B12缺乏在临床上较为常见, 其发生率随年龄增长而增加。
B12缺乏可以引起神经系统变性疾病, 中枢神经系统和周围神经系统均可累及, 且国内多见报道脊髓亚急性联合变性、周围神经损害以及大脑损害, 目前尚无小脑损害病例报道。本研究通过1例维生素B12缺乏引起小脑病变的病例来探讨其发病机制、临床特点等。
1 临床资料
男性, 81岁。2年前摔伤后开始长期卧床, 懒动, 言语少, 伴反酸、烧心, 并出现纳差, 进食少以半流食为主, 每日进食约1两, 几无肉类、蛋类及乳制品摄入。入院1周前开始出现纳差加重, 体重明显减轻约10 Kg, 以“纳差、消瘦原因待查”于2013年8月7日收住本院消化内科。既往1年前在门诊曾发现维生素B12缺乏, 未治疗;否认冠心病、高血压病、高脂血症、糖尿病病史, 否认肝炎、结核、血吸虫病等感染性疾病史。入院后出现发热伴咳嗽、咳痰, 诊断“肺部感染”。予抗感染, 抑酸、保护胃粘膜, 脂肪乳、氨基酸等对症支持治疗后体温逐渐下降至正常, 但逐渐出现嗜睡, 言语不利, 无肢体抽搐及肢体无力,2013年8月15日头颅核磁共振成像 (MRI) 示双侧小脑半球对称性大片状长T1、长T2异常信号, 双侧放射冠、双侧基底节及脑桥腔梗灶 (图1) 。以“小脑病变原因待查”于2013年8月22日转至本院神经内科。转入后查体:嗜睡,消瘦, 贫血貌, 精神状态差, 构音障碍, 呈吟诗状语言。双侧瞳孔等大等圆, 对光反射存在, 双眼活动正常, 未见眼震。双侧额纹、鼻唇沟对称, 伸舌居中, 四肢肌力5级, 肌张力不高, 四肢腱反射减弱, 双侧肢体针刺痛觉对称正常, 双侧髂以下音叉振动觉消失, 双侧指鼻试验稳准, 双跟膝胫试验欠稳准, Romberg征不合作, 双侧chaddock征 (+) ;心肺腹未见异常。入院后实验室检查:血红蛋白 (HGB) 73g/L (120~170 g/L) , 平均红细胞体积 (MCV) 128.9 Fl (80~96 fL) , 平均红细胞血红蛋白 (MCH)43.1 pg (28~33 pg) ;维生素B1258.9pmol/L (179~660 pmol/L) ;铁蛋白947.4 ng/ml (30~400 ng/ml) , 转铁蛋白0.94 g/L(2.0~3.6g/L) ;血糖6.04 mmo/L (3.9~6.1 mmol/L) , 血钾、钠、氯均正常, 甲状腺功能正常, 肝肾功能、肿瘤标志物均基本正常;心电图:窦性心律, 心率84次/min, 左前分枝传导阻滞。转入神经内科后予腺苷谷胺1.5 mg肌肉注射, 1次/d;速力菲治疗缺铁性贫血;脂肪乳、氨基酸支持营养治疗。患者症状逐渐好转, 复查血常规:HGB80 g/L (120~170 g/L) , MCV110.0fL (80~96 fL) , MCH34.9 pg (28~33pg) ;复查维生素B12正常。3周后 (2013年9月6日) 复查头颅MRI示小脑病变基本消失 (图2) 。胃镜检查:浅表性胃炎伴胃窦萎缩。神经传导速度:双侧正中神经、尺神经末端感觉传导速度减慢, 右侧胫神经、腓总神经末端运动潜伏期延长、波幅下降, 右侧胫神经、左腓肠神经末端感觉传导速度减慢。
2 讨论
维生素B12缺乏发生率随年龄增长而增加。据报道在发达国家老年人群中VitB12缺乏的患病率为5%~15%[1~3], 社区老年居民的患病率为12%[4], 而老年住院患者则高达30%~40%[5]。发展中国家的情况也基本相似[6]。
维生素B12参与合成多种神经介质。首先, 维生素B12在体内介导两种重要的酶促反应, 一是甲基丙二酰辅酶A转化为琥珀酰辅酶A;另一为同型半胱氨酸(Hcy) 转化为蛋氨酸。在后一反应中甲钴胺作为蛋氨酸合酶的辅因子, 将5-甲基四氢叶酸的甲基转给Hcy使其形成蛋氨酸。腺苷基化的蛋氨酸 (S-腺苷蛋氨酸, SAM) 作为甲基的供体, 参与诸多重要物质的甲基化过程, 包括DNA、RNA、蛋白质、髓磷脂和诸多神经递质等。一旦体内维生素B12缺乏, 则SAM生成受阻, 导致严重的代谢障碍, 引起神经髓鞘形成障碍和脱失等病变;其次, 因转化受阻而积聚的Hcy通过刺激N-甲基-D-天 (门) 冬氨酸 (NM-DA) 受体和激活凋亡相关蛋白Bax和p53等机制产生细胞毒性作用, 损害神经功能;第三, 蛋氨酸合成障碍使甲基四氢叶酸不能转化为四氢叶酸, 从而导致亚甲基四氢叶酸生成减少。后者是RNA前体脱氧尿苷酸 (d-UMP) 转化为DNA前体脱氧胸苷酸 (d-TMP) 的重要辅因子, 其减少造成DNA合成受阻, 出现神经功能障碍;最后, 维生素B12缺乏使S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH) 不易转化而积聚, 后者是多种甲基转移酶的强力抑制剂, 其数量减少势必导致甲基化过程受阻, 影响神经细胞的正常代谢[7]。
维生素B12缺乏引起神经功能障碍表现多样, 轻重不一。神经病变涉及范围广, 可损害 (1) 中枢神经系统, 出现痴呆、帕金森综合征及脑血管病等表现; (2) 精神症状, 如抑郁、精神分裂症样症状和躁狂 (巨幼红细胞躁狂症) ; (3) 脊髓,出现亚急性脊髓联合变性、共济失调及痉挛步态; (4) 周围神经系统, 出现感觉性多神经病、感觉-运动性多神经病、脑神经病 (以视神经和嗅神经居多) 以及自主神经病 (主要影响排尿、排便功能) ; (5) 脊髓病合并周围神经病[8]。可见, 维生素B12缺乏症状几乎涵盖所有神经功能, 而远非局限于经典的脊髓亚急性联合变性。
目前国内多见报道维生素B12缺乏导致脊髓亚急性联合变性、周围神经损害以及大脑损害, 尚无小脑损害病例报道。国外报道亦少。2013年印度Biswaroop Chakrabarty报道了1例9岁男孩维生素B12缺乏导致小脑病变, 该患者合并恶性贫血, 予大剂量维生素B12治疗3个月后症状好转, 小脑病变消失[9]。同年, 美国Crawford报道了1例7岁白人男孩因维生素B12缺乏导致急性共济失调, 但头颅核磁共振检查未见明显异常, 同样予维生素B12治疗后症状消失[10]。
维生素B12缺乏极少累及小脑, 本例患者为何出现小脑病变?患者长期进食差, 既往曾明确有维生素B12缺乏病史, 结合入院查体、辅助检查, 考虑维生素B12缺乏已经导致巨幼红细胞性贫血、脊髓亚急性联合变性、周围神经病变。此次出现小脑病变, 考虑病因为长期维生素B12缺乏, 诱因为肺部感染, 感染、进食差同时加重维生素B12缺乏,导致神经系统病变加重, 累及小脑半球。有文献报道, 小脑对维生素B12要求在较低水平, 因为对蛋白质羧甲基化的活性要求较低, 这意味着对维生素B12的供应要求较小,但长时间维生素B12缺乏小脑半球可能更容易受损害[11]。
本例患者影像学检查提示小脑病变较严重, 所幸发现及时, 及早予补充维生素B12治疗, 3周后病变基本消失, 使病情逆转。有文献报道, 维生素B12缺乏引起小脑病变的严重程度与维生素B12缺乏持续时间、后期出现的恶性贫血有关[12,13]。目前各种B12缺乏的动物模型已经建立。其中有一种模型已经证实门冬氨酸 (NMDA) 和谷氨酸介导的对小脑齿状颗粒神经细胞的兴奋毒性损害可以通过维生素B12改善[14]。近期有报道, 维生素B12可以通过激活哺乳动物西罗莫司通道的靶目标促进小脑颗粒细胞轴突的生长[15]。本例患者提示维生素B12缺乏导致小脑病变在早期给予大剂量维生素B12治疗后效果显著, 因此本研究推断维生素B12缺乏引起小脑病变症状的改善与病程长短有关, 发病时间较短者经正规治疗后基本能够缓解神经症状, 而病程较长者神经症状恢复可能相对较慢, 这与脊髓亚急性联合变性相似。
该患者早期因为发热, 转入神经内科曾考虑是否存在颅内感染, 考虑 (1) 患者神经系统症状出现时体温正常; (2) 转入神经内科后未予抗感染治疗, 仅予补充维生素B12治疗, 患者症状明显好转, 故排除颅内感染。结合临床特点, 同时排除了中毒、缺血性脑血管病等。遗憾之处在于未行脊髓核磁共振检查, 了解、对比脊髓病变情况。
综上所述, 维生素B12缺乏除了常见“经典”病变, 还可以导致少见部位病变如小脑, 尤其在长期严重维生素B12缺乏时更易出现;同时遇到双侧小脑半球对称性病变, 应考虑是否存在维生素B12缺乏等因素。
参考文献（略）