免疫介导性帕金森综合征4例报告并文献复习
免疫介导性运动障碍疾病(immune-mediated movement disorders)泛指一类由自身免疫机制介导的运动障碍疾病，包括运动过多(如舞蹈症、肌阵挛、抽动症)、运动减少(如帕金森综合征)和共济失调等症候群，多数患者可在血清或脑脊液中检出抗神经元IgG抗体，部分患者免疫调节治疗效果较好[1]。免疫介导性帕金森综合征(immune-mediatedparkinsonism)是临床上较为少见的免疫介导性运动障碍疾病，其病因不明，可能与感染、肿瘤等继发性自身免疫机制紊乱有关，通常与Ma2(或Ma1与Ma2共存)、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-richglioma inactivated1，LGI1)、ANNA-2及GAD65等自身抗体相关，部分患者合并睾丸肿瘤、扁桃体鳞状细胞癌、B细胞淋巴瘤、胰腺癌、肾癌及肺癌等[2]。目前国外已有多个关于免疫介导性帕金森综合征的个案报道或病例系列回顾，而国内尚未见报道。本研究报道4例免疫介导性帕金森综合征的临床特征并进行文献回顾分析，以期加强临床医师对本病的认识。
1临床资料
例1，男，51岁，主因“右侧肢体僵硬伴抖动6年”于2017年8月就诊。6年前患者无明显诱因出现右上肢僵硬，右手静止性抖动，精细动作缓慢、笨拙，后逐渐出现右下肢僵硬伴抖动，行走步幅小，摆臂动作少，伴记忆力下降，情绪焦虑、易激惹，夜间睡眠经常噩梦伴喊叫。查体：神清语利，记忆力减退，定向力、计算力正常。面部表情少。颅神经查体未见异常。四肢肌力Ⅴ级。右侧肢体肌张力齿轮样增高，左侧肢体肌张力正常，双上肢腱反射对称活跃，双下肢膝反射对称减低。右侧肢体静止性震颤，右侧对指、抓握试验减慢，右侧足拍打试验幅度减低，后拉试验阴性。右侧掌颏反射阳性，右侧巴氏征阳性，左侧巴氏征可疑阳性。感觉和共济运动未见异常。
例2，女，60岁，主因“记忆力减退半年，头晕伴运动迟缓2个月”于2017年9月就诊。半年前患者无明显诱因出现记忆力减退，逐渐加重。2个月前自觉头晕，多于体位变换时出现，伴运动迟缓，精细动作笨拙，走路时摆臂动作减少，面部表情僵硬，伴情绪烦躁易怒、夜间入睡困难。3天前出现绝经后阴道流血。自起病以来体重减轻4千克。查体：卧立位血压正常。神清语利，近记忆力减退，计算力下降。双眼上视受限，余颅神经查体正常。四肢肌力Ⅴ级，躯干和四肢肌张力显著增高，四肢腱反射减弱，右侧巴氏征阳性。双侧轮替试验欠灵活，后拉试验阳性。双侧指鼻和跟膝胫试验稳准，闭目难立征阴性。深浅感觉正常。
例3，男，78岁，主因“记忆力下降3年，行动迟缓1年半”于2016年7月就诊。3年前患者逐渐出现记忆力下降，以近事遗忘为主。1年半前患者自觉双下肢乏力，行动逐渐变慢，步幅变小，伴情绪淡漠。1年前出现双手活动欠灵活，右手为著。7个月前患者行走时需别人搀扶，后发展为不能行走、需坐轮椅。查体：神清语利，近记忆力减退。颅神经查体未见异常。四肢肌力Ⅴ级，右侧肢体肌张力增高，左侧肌张力正常，右侧腱反射较左侧活跃。双侧巴氏征阴性。后拉试验阳性。感觉和共济检查未见异常。
例4，女，63岁，主因“运动迟缓13个月，口干、眼干5个月”于2016年9月就诊。13个月前患者无明显诱因出现运动迟缓、笨拙，行走不稳，易跌倒。半年前行走不稳较前加重，蹲起费力，伴肢体僵硬，起床和翻身困难。5个月前出现眼干涩、异物感，口干，干饭或馒头需伴水才能咽下。查体：面部表情呆滞。神清，言语缓慢、音调低，记忆力、计算力减低。眼干、泪少，口干、舌面干裂。颅神经检查未见异常。四肢肌力Ⅴ级，双下肢肌张力稍高，腱反射正常，双侧巴氏征阳性。双侧指鼻、跟膝胫试验稍差，闭目难立征阴性。双侧轮替运动笨拙，指敲击试验、脚踏试验动作缓慢，后拉试验可疑阳性。深、浅感觉对称存在。
4例患者的临床表现均具备运动迟缓和静止性震颤或肌强直，符合帕金森综合征的诊断标准[3]。4例患者的临床和免疫特征以及治疗方法详见表1。
表1:免疫介导性帕金森综合征患者的临床和免疫特征
2讨论
近年来，随着新型抗神经元抗体的陆续发现，越来越多的特发性或神经退行性运动障碍被重新归类为免疫介导性运动障碍。免疫介导性帕金森综合征作为免疫介导性运动障碍的一个少见的亚型，早在20世纪90年代国外已有相关的病例报道，部分报道也使用了“免疫介导性帕金森综合征”或“自身免疫性帕金森综合征”的术语[4]。然而目前免疫介导性帕金森综合征的概念仍有待于进一步探讨，且缺乏统一的诊断标准，对其临床和免疫特征的深入研究有助于加强对该病的认识。
本组4例患者均符合免疫介导性帕金森综合征的诊断。例1患者以帕金森综合征为主要临床表现，对左旋多巴治疗反应欠佳，伴有锥体束征，CT检查提示胸腺增生可能，且血清接触素相关蛋白2(contactin-associatedprotein2，CASPR2)抗体阳性，经甲泼尼龙等免疫调节治疗后症状得到改善，考虑为与抗CASPR2抗体有关的继发性帕金森综合征。CASPR2是电压门控钾离子通道(voltage-gatedpotassiumchannel，VGKC)抗体的一种，有研究报道，约11%的VGKC抗体阳性的患者临床可表现为帕金森综合征。既往认为，抗CASPR2抗体主要与边缘性脑炎、莫旺综合征和周围神经过度兴奋相关，但2017年的一项回顾性研究显示，帕金森综合征也是抗CASPR2抗体阳性患者的主要表现之一[5]。此外，抗CASPR2抗体阳性的少数患者可合并胸腺瘤。该患者临床特征与既往报道基本一致，呈缓慢进展病程，可能由于延误诊治所致。国外的一项病例系列回顾分析显示，免疫介导性帕金森综合征的病程可长达数个月到数年不等，多数患者对左旋多巴治疗缺乏显著的治疗应答，提示对于左旋多巴反应欠佳的帕金森综合征患者，需考虑免疫介导性的可能，及时行自身抗体检测以明确诊断，以期早期进行免疫调节治疗，改善患者预后[6]。
本组例2临床表现为记忆力减退、帕金森综合征及向上性核上性凝视麻痹，同时合并子宫内膜癌，接受全子宫双附件切除手术后，患者症状有所改善，参照2004年Graus等[7]发表的诊断标准可诊断为可能的副肿瘤神经综合征。该患者虽未在血清或脑脊液中检测出抗Ma2等肿瘤神经抗体，仍然考虑其帕金森综合征表现为免疫相关抗体介导所致，可能需要对已知抗神经元抗体进行多次检测以及对新型抗神经元抗体进行挖掘。例3亚急性起病，主要表现为帕金森综合征、记忆力减退及人格改变，经多巴胺能药物治疗后症状无显著改善，抗体检测显示血清抗amphiphysin抗体阳性，且随访发现前列腺癌，提示可能为抗amphiphysin抗体相关的副肿瘤神经综合征。抗amphiphysin抗体阳性患者的临床表现包括僵人综合征、亚急性小脑变性等多种神经综合征[8]，以帕金森综合征为主要表现者在目前国内外文献中尚未有报道。
本组例4帕金森综合征表现合并口眼干燥及血小板减少，血清免疫学检查提示为干燥综合征，对左旋多巴反应不敏感，给予足量的泼尼松片口服治疗后症状改善，提示其锥体外系症状为干燥综合征的继发表现。既往研究发现，系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征和干燥综合征等自身免疫性疾病可出现帕金森综合征的表现[9]。干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，除外分泌腺体受累外，尚可出现多系统损害的症状，累及神经系统的发生率约为5%[10，11，12]。在既往报道中，干燥综合征继发的帕金森综合征患者多数对左旋多巴治疗的反应差，常伴有显著的脑白质病变，本组例4的表现类似。但也有MRI表现正常、对左旋多巴治疗敏感的报道。
相关的自身抗体谱系检测对免疫介导性运动障碍疾病的诊断和免疫治疗效果的评估具有重要意义。根据靶抗原的位置不同，抗神经元抗体可分为两类：一类是抗细胞内抗原抗体，如Ma2抗体、amphiphysin抗体等，这类抗体与副肿瘤神经综合征关系密切，对免疫调节治疗反应欠佳；另一类是抗细胞表面抗原抗体，如LGIl抗体、CASPR2抗体等，这类抗体被认为具有直接的致病作用，在疾病早期予以免疫治疗效果较好[13]。另外，脑脊液检查可为免疫介导性病因提供线索，如白细胞轻度升高、蛋白升高(>100mg/dl)、寡克隆区带阳性或24小时IgG鞘内合成率增加等，抗甲状腺抗体和抗核抗体等的检测也有一定的提示作用。怀疑副肿瘤性病因时，应进行系统的肿瘤筛查，以便及早发现隐源的恶性肿瘤，对于未能找到原发肿瘤的患者应进行密切随访。
对于免疫介导性运动障碍疾病，尚无循证医学证据支持的有效治疗方法，目前的治疗方案主要来源于专家意见、个案报道及病例系列研究。2004年Dalmau等[14]报道的38例Ma2抗体阳性患者中有3例出现了帕金森综合征的临床表现，其中1例为青年男性，伴有睾丸肿瘤，经睾丸切除和血浆置换、类固醇等免疫调节治疗后，症状得到了改善，提示原发性肿瘤切除或化疗和免疫调节治疗对部分患者可能有效。2016年一项回顾性病例系列研究纳入了10例不典型帕金森综合征患者(多数满足多系统萎缩或进行性核上性麻痹的诊断标准)，其中有1例LGI1抗体阳性，8例未知抗体阳性，1例LGI1抗体合并未知抗体阳性，经过甲泼尼龙1g/d连用5天，后续吗替麦考酚酯2g/d或硫唑嘌呤2~3mg/(kg·d)的免疫调节治疗后，患者的帕金森综合评分量表(UPDRS)评分和改良Rankin评分(mRS)以及眼球运动障碍、姿势不稳、小脑症状、自主神经症状和非运动症状均有显著改善[6]。由此可见，免疫调节治疗在临床中应用较多，合并肿瘤者尽快对肿瘤进行治疗可能改善患者预后。
综上所述，临床上对于亚急性起病，伴有快速进展性认知障碍或神经精神症状，对左旋多巴治疗疗效不显著的帕金森综合征患者，应高度怀疑免疫介导性病因的可能，及时完善自身抗体谱系检测及系统的肿瘤筛查，针对性地开展治疗，从而改善患者预后[15]。
参考文献（略）