【CDK4/6i学院】“三国演义”时代，靶向CDK4/6抑制剂如何立足当下，展望未来
2015年，首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获批用于HR /HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者以来，患者预后获得了突破性改善。基于CDK4/6抑制剂良好的疗效和安全性，国内外权威指南一致推荐靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR /HER2-ABC患者的一二线标准治疗方案。为此，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院徐兵河教授综述了《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的进展与未来》，全文于2021年4月发表在《中华肿瘤学杂志》上，现就其中热点问题进行解读。
1. 靶向CDK4/6抑制剂作用机制
Cyclin D-CDK4/6-RB信号通路异常和多种恶性肿瘤有关。CDK4和CDK6是HR /HER2-乳腺癌发生发展的重要驱动因子。靶向CDK4/6抑制剂是特异性ATP竞争性小分子药物，可以结合激酶的ATP结合域，阻断上游ER信号通路和下游CDK4/6介导的RB磷酸化，使细胞周期阻滞于G1期，从而抑制肿瘤细胞增殖。但是在目前已上市的3种靶向CDK4/6抑制剂有相同，也有不同。靶向CDK4/6抑制剂阿贝西利，除了作用于CDK4/6外，还可作用于CDK9，但目前对于选择性抑制CDK9是否可转化为药物疗效尚不明确，而有研究显示，抑制CDK9可能与阿贝西利特有的肠道毒性有关。此外，阿贝西利同时对CDK5和肿瘤细胞中的CDK16/18等非典型CDK也有抑制作用。
2. 靶向CDK4/6抑制剂的临床应用进展
一系列Ⅲ期随机对照研究已经证实靶向CDK4/6抑制剂在初治HR /HER2-ABC患者中的优越疗效。PALOMA-2，MONALEESA-2，MONALEESA-7和MONARCH-3研究中，和AI单药初诊治疗患者相比，靶向CDK4/6抑制剂联合方案可以使疾病进展风险显著降低43%~46%，客观反应率（ORR）提高11%~16%。
靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗经治患者的PALOMA-3、MONARCH-2和MONALEESA-3 Ⅲ期研究中，靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群可使经治患者的疾病进展风险降低41%~50%，，死亡风险下降21%～28%。
3种靶向CDK4/6抑制剂可能在亚组人群中疗效具有差异。PALOMA-2研究中，所有亚组人群均可从哌柏西利一线治疗中获益，仅骨转移患者获益最明显。在仅骨转移亚组中，哌柏西利联合AI显著降低疾病进展风险59%，中位PFS达36.2个月。MONARCH-3研究中，大多数患者可从阿贝西利一线治疗中获益，但仅骨转移患者、无治疗间期（TFI）≥3年和既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的患者获益有限。继发性内分泌耐药患者中，哌柏西利具有OS获益，哌柏西利联合氟维司群可使继发性内分泌耐药的患者中位OS绝对改善10个月（39.7个月 vs 29.7个月，P=0.0081），而阿贝西利获益不明确。由于研究间的异质性，亚组分析结果仅供参考，还需进一步临床研究确认。
3种靶向CDK4/6抑制剂的不良事件（AE）也存在差异。哌柏西利和Ribociclib最常见的AE为中性粒细胞减少。Ribociclib还可导致转氨酶升高和QT间期延长，阿贝西利中性粒细胞减少发生率较低，腹泻发生率较高，并可导致转氨酶升高、肌酐升高和静脉血栓栓塞（VTE）事件。阿贝西利AE导致永久停药发生率较高。鉴于不良反应的差异，美国FDA对哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib也提出了不同的安全性注意事项和监测方案建议，见表1。
表1. 美国FDA对不同靶向CDK4/6抑制剂提出的监测项目频率和安全性管理建议
3. 含靶向CDK4/6抑制剂治疗进展后的治疗方案选择
对于靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后出现疾病进展后的方案选择，目前尚无标准治疗方案。综合目前临床实践，可选方案包括：（1）保留CDK4/6抑制剂，更换联用的内分泌治疗药物或在原有方案基础上加用其他精准治疗药物；（2）更换其他靶向药物联合内分泌治疗；（3）换用细胞毒性化疗药物或内分泌单药治疗。
靶向CDK4/6抑制剂无交叉耐药现象，因此维持原靶向CDK4/6抑制剂或换用另一种靶向CDK4/6抑制剂，在此基础上更换内分泌治疗或其他精准药物可作为后续选择。在JNCCN最新公布的回顾性队列研究中，结果提示对于一部分HR /HER2-晚期乳腺癌患者，在CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗进展后，可以继续通过接受阿贝西利进行治疗而获益，而另一项小样本的回顾性研究也提示继续使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（换用CDK4/6抑制剂的种类或内分泌治疗药物的种类），患者仍有一定获益。
另外，既往I/II期临床研究显示，靶向CDK4/6抑制剂联合mTOR抑制剂或PI3K抑制剂±内分泌治疗具有一定临床活性。
最后，根据BOLERO-2，SOLAR-1，FAKTION等研究结果，靶向CDK4/6抑制剂治疗进展后将靶向CDK4/6抑制剂换为mTOR抑制剂依维莫司、PI3K抑制剂Alpelisib、AKT抑制剂Capivasertib联合内分泌治疗都具有治疗潜力。因此，探索靶向CDK4/6抑制剂耐药机制，进行个体化精准治疗是未来发展方向。
4. 靶向CDK4/6抑制剂中值得探讨的问题
首先，对于靶向CD4/6抑制剂联合何种内分泌药物治疗效果更佳，目前根据PARSIFAL的研究结果，未观察到来曲唑或氟维司群联合哌柏西利的疗效有差异，而根据PADA-1研究的结果，对于内分泌治疗后检出ERS1突变的患者，将AI换成氟维司群可能会更有获益。
其次，对于不同人群中靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与传统化疗的疗效和安全性。Young-PEARL研究和PEARL研究均对比了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和卡培他滨治疗HR /HER2-ABC患者的疗效。Young-PEARL研究显示哌柏西利联合依西美坦的中位无进展生存期（PFS）优于卡培他滨，两组分别是20.1个月和14.4个月。而PEARL研究中，哌柏西利联合氟维司群和卡培他滨组的中位PFS无显著差异。究其原因，可能是由于Young-PEARL研究主要入组绝经前患者，50%为一线治疗，所有患者均未接受过AI治疗；而PEARL研究中主要入组绝经后患者，一线患者仅占25%，＞70%接受过内分泌治疗，70%为AI耐药，因此导致内分泌疗效下降。因此，从两项研究的结果可以发现对于既往未接受过内分泌治疗或者化疗的晚期乳腺癌患者，一线治疗接受靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗获益更多。同时，两个研究中哌柏西利联合方案的安全性优于化疗，这对于内脏危象等身体状况较差患者可能具有重要意义。
最后，目前针对靶向CDK4/6抑制剂疗效的相关生物标记物的研究大部分为探索性研究，且尚未发现与靶向CDK4/6抑制剂治疗预后有明确相关性的特定生物标志物。因此，未来分析与中国乳腺癌人群接受CDK4/6抑制剂治疗疗效有特异相关性的生物标志物，是我国乳腺癌将来需要开展的重要课题。
5. 靶向CDK4/6抑制剂临床发展前景
靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR /HER2-ABC患者的标准治疗方案。多种药物的联合方案，如靶向CDK4/6抑制剂联合免疫治疗、PI3K抑制剂等靶向治疗、联合抗HER2治疗用于三阳性乳腺癌等新方案正在积极探索中。靶向CDK4/6抑制剂在新辅助/辅助治疗的作用和最佳治疗方式也需要更多证据证实。
在乳腺癌患者新辅助治疗策略中，化疗仍然是重要组成部分，但化疗不良反应大，而且部分Luminal型患者对新辅助化疗的敏感性较低。在CDK4/6抑制剂联合内分泌新辅助治疗的研究中，研究者发现CDK4/6抑制剂联合治疗组患者的Ki-67下调水平更为显著，含靶向CDK4/6抑制剂新辅助治疗方案有可能在未来成为化疗的替代方案。
大型III期临床研究（monarchE、PENELOPE-B研究、PALLAS研究）均比较了靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗和单用内分泌治疗作为HR /HER2-乳腺癌辅助治疗的临床结局，但结果却不尽相同。综合分析，入组人群特征和用药时间差异可能是导致这3项研究结果不同的主要原因。monarchE研究入组的是具有高危复发因素的HR /HER2-早期乳腺癌，阿贝西利的治疗时间为2年，而PENELOPE-B研究入组的是新辅助化疗后未达pCR，且经临床病理分期-雌激素及组织学分级评分系统确定的复发风险较高的HR /HER2-乳腺癌，哌柏西利的治疗时长为1年，而PALLAS研究纳入的是更广泛的HR /HER2-早期乳腺癌患者，并不要求这些患者具备高危复发因素，哌柏西利治疗时长为2年。鉴于靶向CDK4/6抑制剂用于辅助治疗的研究中所入组的人群不一致等原因，导致其研究结果存在差异。因此未来需要更多的研究证据确认靶向CDK4/6抑制剂在乳腺癌辅助治疗的应用，目前还尚有许多问题等待解决。
随着肿瘤分子生物学研究的进展，晚期乳腺癌的临床治疗理念逐渐趋向精准化。其中，HR /HER2-晚期乳腺癌随着靶向CDK4/6抑制剂等靶向药物的出现，改变了现有治疗模式，患者生存也随着获得突破性进展。本文从药理机制、现有研究数据以及未来更广泛的应用前景方面进行了详细阐述，为靶向CDK4/6抑制剂用于HR /HER2-乳腺癌提供了良好的借鉴和参考依据。
排版编辑：Grace