孤立性肺毛玻璃结节的多层计算机断层扫描特征：恶性和良性之间的差异

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文献来自：Haiyang Hu , Qingguo Wang  , Huamei Tang，et al. Multi-slice computed tomography characteristics of solitary pulmonary ground-glass nodules: Differences between malignant and benign. Thorac Cancer. 2016 Jan;7(1):80-7.doi: 10.1111/1759-7714.12280

编译：马志明

背景：毛玻璃结节（GGNs），可能是肺癌的预兆，引起越来越多关注。许多研究试图确定GGNs的特征性影像特点，用于定性诊断；然而对GGNs的理解仍存在争议。影像学特征有助于孤立性GGN的鉴别诊断。

方法：回顾性评估了112例患者被切除的112个孤立性GGN，手术切除后进行病理检查。评估其GGN影像特征，例如大小、形状、实体成分、分叶、细毛、血管集束征，胸膜牵拉和气腔密度。使用二元logistic回归分析恶性和良性结节之间的差异。

结果：112个GGN中，恶性82个，良性30个。实体成分、血管集束征、直径增大是恶性的风险因素，其敏感性、特异性及精确度分别为93.9％，60.0％和84.8％。血管聚集征和较大的直径是恶性肿瘤的危险因素，灵敏度，特异性和准确性分别为93.9％，60.0％和84.8％。分叶形成、细毛刺、气腔密度和胸膜牵拉也是恶性肿瘤的重要指标，阳性预测值分别为93.5％、83.3％、、91.7％和87.2％。

结论：GGNs实体成分增加、血管集束征、直径增大高度提示恶性肿瘤。GGN显示分叶形成、细毛刺、气腔密度或胸膜牵拉也考虑肿瘤的可能性。为了获得结节全面而精确的分析，强烈建议进行三维重建。

引    言

肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因[1]。  I-IV期肺腺癌患者的五年生存率仅为15％[2]。所有肺癌患者中，有一半以上将在诊断后一年内死亡。但是，如果患者早期诊断和早期治疗，其五年生存率可高达50％[3,4]。磨玻璃结节（GGN）作为公认的肺癌前体，已引起了越来越多的研究关注。计算机断层扫描（CT）早期肺癌筛查使外周肺GGNs检出率显着增加。

HRCT显示GGN为密度稍高且均匀增加的区域，保留支气管和血管边缘，其形状、边缘和成分方面表现出不同的特征[7,8]。在病理上，这些结节可能是由多种疾病引起，例如部分气腔充盈，炎症性间质增厚、水肿、纤维化、肿瘤性增生和毛细血管血容量增加[9]。由于放射影像学恶性与良性GGN鉴诊对于临床诊断和治疗至关重要，许多研究试图发现GGN的特征性影像学表现，为肺结节的综合理解和管理提出了建议[10–12]。但是，这一努力常常因GGN放射学广泛性表现而受阻。涉及到哪些特征对GGNs的鉴诊有价值，如随访最佳次数和持续时间以及最佳手术切除方法还存在争议。还需要发展和补充GGN的理解。本研究的目的是回顾性比较薄层CT图像上经病理证实的恶性和良性孤立性GGN的特征，以试图找出有助于孤立性GGN鉴别诊断的特征。

方    法

研究对象

我们回顾性分析了2012年6月至2015年2月在上海第一人民医院（中国上海）筛查或偶然发现，然后手术切除并经病理证实的孤立GGN。如果无肺部疾病史、胸部创伤或能解释其存在的呼吸道感染疾病，则偶然发现的GGN被排除。排除双侧或多个结节。仍在随访的结节被排除。

结    果

在本研究中，总共分析了112个结节。在包括的所有GGN中，有82例被诊断为恶性。2个结节被诊断为腺鳞癌，4个结节为原位腺癌（AIS），9个结节为微浸润性腺癌（MIA），67个为浸润性腺癌，包括鳞屑型（n = 35），腺泡型（n = 19）、乳头型（n = 5）、微乳头型（n = 7）和实体型伴粘蛋白产生（n = 1）。其余30名被诊断为良性，包括炎症（n = 22），非典型腺瘤性增生（n = 7）和局灶性纤维化（n = 1）。表1显示了GGN的人口统计学数据和所选CT特征的单变量分析。

表1  GGNs的病例数据和所选CT特征的单变量分析

恶性和良性GGN比较

在我们的研究中，结节资料来自36例男性和76例女性，年龄在37-79岁之间。性别之间（分别为54例女性/ 28例男性和22例女性/ 8例男性；P = 0.453）或年龄之间（55.5±9.3岁，范围：37-79岁与52.5±6.7年，范围：38-67年；P = 0.106），其恶性和良性GGNs无显著性差异。恶性GGNs（平均直径14.6±6.7 mm）明显大于良性GGNs（平均直径9.3±4.0 mm；P <0.001）。在82个恶性结节中，有76个是部分实性GGN，有6个是纯GGN。在30个良性结节中，有12个是部分实性结节GGN，有18个是纯GGN。卡方检验表明，中央实性成分（部分实性GGN）与恶性肿瘤有关（P = 0.000）。对于部分实性的GGN，恶性结节（9.7±4.7 mm）实性部分大小显著大于良性结节（6.9±2.9 mm；P = 0.012）。

鉴于GGN的其他形态特征， 依据于分叶（52.4％对10.0％，P = 0.000；图1、3）、气腔密度（53.7％对 13.3％，P = 0.000;图1）、血管集束征（84.1％vs. 40.0％，P = 0.000;图2，3）、胸膜牵拉征（41.5％vs. 16.7％，P = 0.015;图3）和细毛刺 （61.0％比33.3％，P = 0.009；图3） ，恶性与良性GGNs之间存在显著性差异 。在结节形状方面，恶性和良性GGN之间未发现有统计学上的显着差异（圆形/椭圆形与不规则形；P = 0.111）。

图2. 患者57岁女性，右上叶结节。计算机断层扫描（CT）显示血管集束征（白色箭头，a）和细毛刺征（红色箭头，a）。通过三维重建而完全重建血管，可以清楚地看到血管聚集在结节上（白色箭头b）。通过三维重建（c）也可以清楚地看到形态、实性部分（白色部分）和毛玻璃密度（蓝色部分）。（d）该结节经病理诊断为腺癌。

图3.患者51岁男性，右上肺叶结节。计算机断层扫描（CT）显示有毛刺（红色箭头，a / b）、胸膜牵拉征（黄色箭头，a / b）、分叶（绿色箭头，a / b）和血管集束征征（白色箭头，b），这征象通过三维重建可清晰显示（c）。（d）该结节经病理诊断为腺癌。

二元logistic回归分析

在二元logistic回归分析中，将恶性和良性作为诱发变量，并将实性成分、分叶、细毛刺、血管集束征、胸膜牵拉征、气腔密度和结节大小视为协变量。分析结果表明，实性成分、血管集束征和较大直径是恶性GGNs的重要指标。使用多元回归分析获得以下回归方程：ln（p / 1-p）= − 3.156 + 2.463×实性成分+ 1.628×血管集束征+ 0.116×结节直径（表2），其中“ p”是恶性肿瘤概率。孤立性实性GGN和血管集束征的恶性风险分别是无这些特征GGN的11.745倍和5.095倍。当结节直径增加1 mm，恶性肿瘤的风险增加1.123倍。通过回归方程获得的敏感性、特异性和精确性分别为93.9％、60.0％和84.8％。

讨    论

我们的研究结果显示，存在实性成分、分叶征、血管集束征或气腔密度可预示恶性肿瘤，而无毛刺和胸膜凹陷与良性相关。

结节大小

结节大小是恶性肿瘤可能性的良好指标。随着结节直径的增加，恶性肿瘤的可能性逐渐增加。直径≤10mm的GGN恶性率为56.0％（28/50），而直径大于10 mm的结节中的恶性率为88.7％（55/62）。我们的结果与先前的研究一致，该研究报道47.4％的<10 mm肺结节是恶性，而70.1％的> 10 mm结节为恶性[15]。这表明结节大小与恶性程度之间密切相关。其他几项研究结果也表明，较小的结节与良性有关，而较大的结节往往是恶性[16-17]。Wahidi等估测，在<5 mm的结节中，恶性肿瘤的发生率<1％，而在> 20 mm的结节中，恶性肿瘤的发生率> 80％[5]。在本研究中，没有发现≤5mm的pGGN为恶性，与Fleischner Society指南相符合，该指南指出，对于≤5 mm的孤立性pGGN，无需进行CT随访[18]。然而，在本研究中发现直径≤5mm的4个部分实性结节是恶性。还报道了<5 mm的恶性结节病例[19]。因此，仅根据结节大小不能区分恶性结节与良性结节。尽管Fleischner Society指南接受由“早期肺癌行动项目”最初提出的5 mm阈值，但仍应尽力为区分恶性和良性结节制定更详细和准确的大小标准[20]。

实性成分

在部分实性GGN中，实性部分可能代表肺泡塌陷，纤维化，肺泡内粘液或浸润性癌[21]。如果存在实性成分，则恶性肿瘤的可能性更高，且结节性恶性肿瘤的可能性随实性部分的大小而增加。该特征的阳性预测值（PPV）为86.4％（88个部分实性GGN中有76个为恶性）。相反，仅25.0％（6/24）的pGGN被确认为恶性。Nakata等报道，含有实性成分的持久性GGN其93％被确诊为肿瘤[16]。同样，Henschke等报道，部分实性结节的恶性率为63％，pGGNs的恶性率为18％[22]。Li等报道，85%的部分实性结节为恶性[10]。因此，我们强烈推荐仔细评估部分实性GGN。

血管集束征

血管集束征是恶性肿瘤的重要指标。血管生成对于肿瘤的生长和转移至关重要[23,24]。由于血管内皮生长因子在肿瘤中持续和过量合成，在血管形成过程中血管内皮细胞增殖，并且肿瘤血管仍未成熟[24-25] 。未成熟的肿瘤血管呈高度渗透性，这会引起肿瘤组织的水肿[24]。这可以解释结节的毛玻璃密度[9 ]。在我们研究的样本中，血管没有贴近或接触结节的边缘，而是集聚在结节上。具有血管集束征的GGNs其恶性率很高（85.2％，69/81），尽管在40.0％（12/30）的良性结节中也观察到了这种征象。我们的发现与Mori等和Kuriyama等的结果一致，他们报道肺静脉累及GGNs强烈提示恶性肿瘤[26–27]。

三维重建

我们强烈建议对GGN图像进行3D重建，以精确评估结节。肺 VCAR软件可以自动分析结节是否为纯磨玻璃，部分实性还是实性。在横截面CT扫描中不容易识别垂直支气管或垂直血管，因为这些结构表现出不同的维度。结节的3D重建可以克服这一缺点，而无需增加辐射量。由于该软件自动计算结节与边缘结构的相邻关系，并且3D重建图像从不同角度显示结节，因此可以清晰准确地评估解剖形态和边缘特征，尤其是血管形态以及胸膜和支气管的变化。结节的不同成分以不同的颜色显示，以便实性成分也清晰显示。在随访期间，结节的实性部分，形态变化和结节大小可以通过软件客观地评估，而不会受到人为因素的干扰。因此，3D重建可对结节进行综合分析，有利于GGN的定位和定性诊断，并有利于手术计划。如图2和图3所示，聚集在结节上的血管可以完全重建并在3D重建图像上清晰可见，提示与良性结节相比，肿瘤结节对血液供应的要求很高，以使细胞能够增殖。

表2  GGNs CT特征的二元logistic回归分析

气腔密度

气腔密度定义为结节中圆形或分支状的气体衰减。该体征对于GGN诊断具有重要意义。  在腺癌中，气腔密度代表沿着肺部结构和支气管的鳞状上皮性肿瘤生长[28]。充气支气管征可能会稍微变形或膨胀。特别是当肿瘤内存在可伸缩性成纤维细胞增生反应时更加明显。在本研究中，与非肿瘤性周围型GGNs比较，肿瘤性周围型GGN中的气腔密度更加多见。其他几个系列研究也显示充气支气管征和空泡征的存在提示腺癌[28-31。然而另一项研究发现，充气支气管征出现在大约50％的陈旧性炎症性结节。研究中的小样本量（包括18个结节）可以解释这种恶性率差异。

边缘特征

边缘特征也有助于恶性和良性结节的鉴别诊断。细毛刺和分叶的边缘提示不规则的间质纤维化，意味着结节内区域生长更快[12,33]。恶性分叶征的病理基础是各种细胞生长速度的差异。相邻的肺间质阻塞了肿瘤的生长，结节内的纤维组织收缩[17,31,34]。良性分叶征是相邻结缔组织增生和瘢痕收缩的结果[12,17]。在本研究中，分叶状GGNs的恶性率高于无分叶的GGNs。PPV为93.5％（43/46）；尽管无分叶GGN中有59.1％（39/66）是肿瘤性。这一发现与以前的研究一致，后者报道分叶征通常为恶性肿瘤的预测指标[ 19,35]。结节中的增生性反应诱发了细毛刺，导致纤维化束辐射到周围的肺实质中 [27,36]。如前所述，GGN中的细毛刺提示肿瘤[ 11,31,37]。我们的结果表明，细毛刺是GGN恶性的一个独立因素。我们发现83.3％（50/60）的细毛刺结节为恶性，而61.5％（32/52）的无细毛刺结节为恶性。胸膜牵拉征主要存在于具有实体成分的肺腺癌中。这些征象是由实体成分的增生性反应引起[27,38]。在本研究中，伴有胸膜牵拉征的GGNs 有87.2％（34/39）为肿瘤性。Fan等和Murakami等还发现恶性肿瘤中的血管聚集征和胸膜牵拉征发生频率显著高于良性结节[39–40]。

本研究存在一些局限性，这意味着需要进一步研究。首先，良性GGN的样本量很小，尤其是对于非实性GGN。其次，对GGN的评估是主观性太多，可能会导致选择偏见。第三，由于这是一项回顾性研究，旨在评估CT图像上的结节特征，并且3D重建具有区分恶性与良性的优势，因此未考虑测试前的风险因素。最后，亚洲人的腺癌与白种人中的腺癌不同[41]。因此，在解释我们的发现时应考虑流行病学和种族因素。

结    论

总之，在GGN中，实性成分、血管聚集征和较大直径高度提示肿瘤。分叶征、细毛刺、气腔密度和胸膜牵拉征也是恶性肿瘤的征兆。由于良性结节也表现出这些特征，因此应谨慎进行GGNs的定性诊断。高度推荐使用3D结节重建技术，因为它可以从不同角度清晰，精确地显示解剖形态和边缘特征，从而可以对结节进行综合分析。需要进一步开展更大样本量的研究，以开发出更令人满意的GGN鉴别诊断方法和最佳手术方法。双侧和多发GGN也应进行研究并认真跟踪。

参考文献（略）

图文编辑：吕欣桐