ER笔记 l 青春期延迟：评估**（转）
近期在整理青春期相关的PPT，本文是重要的参考内容。但发现这篇文章阅读起来极其别扭，原因是青春期及疾病的机制确实相当复杂，遗传和基因问题异质性非常明显，缺乏统一的机制框架，往往是各项研究结论的罗列，缺乏内在逻辑。不管怎样，尝试整理一下........
英文原文链接：点击文后原文链接
中文译文链接：青春期延迟--表型多样性、分子遗传机制和最新发现
青春期延迟
评估
译/秦贵军；
审校/郭清华 母义明
笔记：CK EndocrineNote2020
此处为笔记版本，原文译文可点击前述链接，或点击以下链接查阅原译文：
青春期延迟应归为儿科内分泌疾病，但由于国内儿科内分泌医生的匮乏，并且常延迟就诊，出生和微小青春期时常被漏诊，就诊年龄偏大，此类患者多数于成人内分泌科就诊，成为内分泌医生面临的常见问题。
青春期延迟的困难在于：
诊断
预测后期发育结局。
青春期启动：
主动变化过程；
复杂；
近20年，其基因调控机制才逐渐清晰；
很多方面并未清楚；
重要问题：
青春期延迟的表型与成人健康风险和常见病因有关；
普通人群的青春期启动、性别特异性和表观遗传存在多基因调控。
已经认识到青春期延迟和相关疾病的单基因和双基因病因；
近年来对GnRH缺乏的寡基因遗传也有深入认识。
最近，在自限性青春期延迟领域中有新发现，涉及GnRH神经元生物学、新陈代谢和体质联系的进展。这些数据共同突显该疾病表型的异质性，并为未来研究指明了方向。
基本要点
青春期启动时间分布在普通人群中接近正态分布，对青春期提前或青春期延迟的定义进行了统计学描述
青春期启动的时间由遗传决定，但也与环境因素（如体重、营养、社会心理因素以及潜在破坏内分泌的化学物质）有关
自限性青春期延迟是男女青春期延迟的最常见原因，但只已知少数导致自限性青春期延迟遗传因素
导致青春期延迟的其他遗传因素包括GnRH缺乏基因突变和原发性腺功能减退症
通过新一代测序和全基因组关联方法，正在迅速扩展青春期延迟的相关基因
表观遗传控制青春期启动的重要性以及表观遗传机制如何介导环境因素对青春期启动的影响，是近期有关青春期研究领域的热点
前一部分链接：
青春期延迟患者的评估
完整的临床评估
评估主要针对判断暂时性延迟/潜在器质性病变
性成熟暂时性延迟并不少见，但会随着时间而缓解，从而恢复正常的发育、达到理想正常成人身高和生育能力。
对于具有潜在器质性病变的患者，早期诊断和治疗对于确保正常的青春期发育和达到正常的成人身高至关重要。
完整个人病史（图1）
身高和体重图；
营养状况；
药物；
慢性病病史和/或症状：有慢性疾病的病史，如乳糜泻和炎性肠病，可能提示有青春期暂时性或继发性延迟
社会心理状况。
注意是否有厌食症和运动训练强度；
家族史应完整：患者普遍有阳性家族病史，应包括童年的生长方式、父母和兄弟姐妹的青春期发育年龄以及父母和兄弟姐妹的任何不育、失眠和大脑中线异常的病史。
图1. 青春期延迟的评估流程图
查体：
青春期分期评估，包括男性患者的阴茎大小以及睾丸位置、大小和一致性。
评估Tanner分期：有助于确定以往未曾注意到的青春期早期迹象。
体重：身高矫正后体重低的儿童有可能存在HPG 轴的激活延迟。
双侧隐睾症或出生时小阴茎和嗅球发育不良引起的嗅觉减退或丧失可能提示CHH。可以通过详细询问病史或客观地通过正规的嗅觉测试（如宾夕法尼亚州的嗅觉测试）来评估与KS相关的嗅觉缺乏。
其他体征：如唇腭裂、双手联带运动、先天性上睑下垂和视觉空间异常、眼球运动异常、感觉神经性听力障碍、一颗或多颗牙齿的发育不全（齿孔不足）、肥胖症和CHARGE综合征的相关特征以及手指和其他骨骼异常，有助于诊断CHH。
肥胖症或畸形特征相关的认知发育延迟可能提示潜在的遗传综合征。
化疗或放疗史可能表明原发性性腺功能衰竭或促性腺激素缺乏症，这取决于接受的具体治疗方法。
提示CHH诊断的表现
年龄通常在20或30岁左右。
常见的症状为青春期发育延迟、第二性征发育不良、类宦官体型或不育。
在某些情况下，如上文所述的青春期发育之前，在微小青春期可以诊断CHH。
是否存在“警示性特征”仍然是孤立性青春期延迟和HH最大的区别。主要警示性特征为隐睾症或小阴茎，提示缺乏微小青春期，而KS其他相关特征的存在（如失眠、唇腭裂、单侧肾发育不全）也有助于其诊断。
自限性青春期延迟与CHH的鉴别：
二者可能表现出相同的临床和激素特征，因青春期延迟就诊的男孩进行这两种情况之间的鉴别诊断通常是困难的。
只有完全的青春期表现才能区分孤立性青春期延迟和CHH（部分或完全）。
身高生长速度：在评估青春期延迟的患者中是非常重要的：
在大多数体质性青春期延迟的受试者中，儿童早期会延迟成熟，因此他们的身高可能比同龄人矮。青春期发育延迟的患者在童年时期成长也很差，未能充分利用其遗传身高潜力，从而导致成年身高低于遗传身高，若未经治疗其平均身高会降低4.2 cm。然而其他研究表明，即使未接受任何干预的青春期延迟患者，其成人身高的差异微乎其微。这可能意味着除了性激素缺乏外，还存在其他病理生理机制参与了部分青春期延迟患者的生长表型。 相反，CHH患者在儿童时期具有稳定的线性增长，仅在没有青春期生长突增的情况下，相对他们的年龄来说身高变矮。然而身材矮小和生长速度缓慢不能排除促性腺激素低的可能。 肾上腺功能初现：（自限性）在青春期延迟患者中，肾上腺功能初现也会比平时晚，孤立性HH患者的肾上腺初现发生在正常年龄。（自限性）青春期延迟的骨龄（根据已定义的标准并通过非优势手和腕部X线片评估骨龄）通常落后于实际年龄，但正常骨龄时启动青春期发育。也就是说，女孩骨龄为13岁和男孩骨龄为13.5岁时开始出现青春期发育的迹象。促性腺激素和睾酮的浓度随着骨龄的增长而增加。因此，患者青春期发育的所有阶段都比正常年龄晚。
初步筛查：
根据以上分析，青春期延迟的初步筛查应包括：
骨龄、
基础LH和FSH（明确高促性腺激素性性腺功能减退症）、
清晨睾酮；
生化分析来寻找无症状的全身性疾病：全血细胞计数、红细胞沉降率（或C反应蛋白）、肾功能、腹腔扫描、肝功能、电解质；
其他垂体激素水平：通过甲状腺功能检查、IGF-I和催乳素来评估。
核型分析：对患有原发性性腺功能减退症很重要，尤其是女性。
头颅MRI（检查嗅球和嗅沟）用于排除嗅觉发育不全或其他下丘脑-垂体病变。
基础促性腺激素水平：
原发性性腺功能减退症患者中，基础促性腺激素水平通常是增高的，如Turner或Klinefelter综合征，
基础促性腺激素水平对自限性青春期延迟和CHH的鉴别诊断没有帮助。
生理刺激试验：
对自限性青春期延迟和CHH的鉴别诊断有帮助；
有多重方法：
通过频繁采样评估LH脉冲性； 催乳素激发试验； 促性腺激素对GnRH的反应； 睾酮对hCG的反应 第一次晨尿中FSH和LH水平 血清抑制素B：最近一项研究发现，在青春期发育前男孩中，单次测定血清抑制素B < 35 pg/mL可区分CHH与自限性青春期延迟，这种方法具有高度敏感性，但这一发现并未在其他研究中重复验证，并且未在女孩中得以最终证实。
联合睾丸体积和基础抑制素B：有人提出联合使用睾丸体积（切点1.1 mL）、GnRH兴奋后的LH峰值水平（切点4.3 IU/L）和基础抑制素B水平是从自限性青春期延迟中鉴别出CHH的最为有效的鉴别指标。但做出最终诊断之前，通常需要进行随访。
其他相关检查：
由于嗅蛋白 1（Anosmin 1，ANOS1）基因突变可引起肾脏畸形或单侧发育不良，因此，还需要进行其他相关检查，
例如在X连锁CHH患者中怀疑有ANOS1基因突变时，行性腺和子宫评估的盆腔超声以及肾脏超声检查。
新生儿评估
出生时外生殖器：
CHH男孩在出生时可能表现为小阴茎和/或隐睾。
当性腺依赖促性腺激素时，原发性性腺功能减退症男婴出生时可能出现伴有生殖器发育不良，
如果是胎儿早期起病则导致性别发育障碍，其生殖器可能是模棱两可的或女性型。
3 ~ 6个月内婴儿基础性激素类固醇和促性腺激素水平：
3 ~ 6个月内婴儿如果怀疑出现先天性性腺功能减退，可测定基础性类固醇和促性腺激素水平，
无需进行刺激试验。
解释：
健康婴儿的促性腺激素水平在出生后的第一周开始增加，到6个月时下降，但女孩FSH水平直到3 ~ 4岁才开始下降。 男孩睾酮水平随着LH水平的升高而升高，并在1 ~ 3个月时达到峰值， 女孩雌二醇水平是波动的，这可能反映了卵巢卵泡的生长和萎缩。女孩雌二醇水平在两岁时下降。 微小青春期HPG轴激活对以后男女青春期发育起着重要作用：在男孩中，有助于阴茎和睾丸的生长；在女孩中，有助于卵巢卵泡的成熟和雌二醇水平的增加。 相关研究缺陷：1. 大多数关于微小青春期激素水平的研究都采用横断面设计，因此鉴于微小青春期开始时间、持续时间和程度存在个体差异，仍需要进一步探讨; 2. 对健康婴儿行连续血液采样是有创性的，因此存在困难，而无创尿液或唾液采样是解决这一问题的一种方法。3. 尿液和唾液分析并未在临床上广泛开展 进展：最近多项纵向数据研究提供了激素模式的新观点，包括激素峰值的时间和随着年龄增长激素活性的降低。 （先天的）原发性性腺功能减退微小青春期性腺/促性腺激素表现
由性腺发育不全、无睾症或睾丸退化所致原发性性腺功能减退时，微小青春期时促性腺激素水平通常会升高，但在之后的儿童期可能会降至正常水平。 在特纳综合征中，具有45,X核型女婴的FSH水平高于健康女孩，并且在数年内FSH水平仍保持在高水平。而且具有其他核型的特纳综合征的女孩，其FSH水平接近正常，表明这些患者的卵巢对垂体FSH分泌有一定的反馈作用。 Klinefelter综合征（47,XXY核型）的男婴抑制素B、AMH和INSL3水平正常，说明尽管其LH和FSH水平升高，但婴儿期有正常的支持细胞和睾丸间质细胞功能。
新的性腺功能标记物：
有助于对刚出生和微小青春期之后性腺功能减退症患者进行诊断，尤其对男性患者。
抑制素B：
是评估从新生儿期到幼儿期的支持细胞功能的标记物，可用于评估男婴中枢性和原发性性腺功能减退症患者的小阴茎和/或隐睾症。 抑制素B在女婴中的作用尚不清楚。 AMH：
从睾丸分化到青春期，支持细胞高度表达AMH， 女性从出生到更年期，颗粒细胞AMH表达水平很低。 AMH和抑制素B在婴儿期诊断价值： 检测不到AMH和抑制素B可诊断为无睾症； 严重CHH患者中二者水平也很低，甚至检测不到。 女婴在出生后的最初几个月中AMH有类似的变化，但AMH水平明显很低。
在小于3 ~ 6个月的婴儿中，低水平的性类固醇和促性腺激素提示患有中枢性性腺功能减退症伴微小青春期缺乏。
高促性腺激素水平伴有低水平甚至无法测出的基础睾酮和低水平INSL3（在男孩中），可诊断为原发性性腺功能减退症。
过了微小青春期之后，抑制素B和AMH是评估促性腺功能减退症的有用指标。
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