如何判断靶向药耐药？以及耐药后如何处理？
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
扫描下方二维码，关注科普公众号：邱立新医生（qiulixinyisheng），可后台留言，也可及时获得更多抗癌科普。
更多问题，可以直接咨询邱立新医生。
微信搜索“qiuyisheng222”或扫描下方二维码皆可添加邱立新医生私人微信，进行肿瘤咨询，能帮到您是我最大的荣幸~
靶向药的使用必然面临一个难题就是耐药。但是根据耐药的程度不同，分为以下三类：缓慢耐药、局部耐药、完全耐药。同时对于不同的耐药情况，处理方式也不同。
1.缓慢耐药
很多患者出现这样的情况，也会咨询我“邱医生，我现在正在服用xx靶向药，ct检查病灶没有增大，就是肿瘤指标在升高。这个是不是提示靶向药耐药，需要换药啊”？首先，我的观点肯定不建议在ct没有评价进展的时候，只是一个肿瘤指标升高就必须更换治疗方案。其次，比如EGFR敏感突变的患者，使用靶向药易瑞沙治疗的过程中，ct病灶没有增大，但是肿瘤指标CEA呈线性升高，建议病人血液重新做基因检测，看有无耐药基因T790M突变。如果有突变，可以换成奥西替尼靶向治疗，如果 没有突变可以继续易瑞沙口服靶向，直到出现新的病灶或者原病灶增大可以重新穿刺取病理做耐药基因检测，决定如何更换治疗方案。
2.部分耐药
临床工作中会出现这样的情况，患者家属也会很纠结，比如肺癌患者，正在使用靶向药，肺部病灶明显缩小，咳嗽咳痰症状也明显减轻，但是这个时候复查ct却出现了新的病灶，比如脑转移、骨转移等。很多患者就会过来咨询我，“邱医生，我们这个靶向药到底是有效还是无效，我到底该不该停用”？这个问题问的非常好，这个就是肿瘤的异质性决定的，部分肿瘤有效，部分耐药，到底该怎么办？我的建议：继续口服靶向药，因为这个靶向药对你某个部位是有效的，为什么要停掉呢？同时对于新出现的病灶，如果可以做穿刺取组织重新做病理及基因检测，这当然是最好的。但是，往往转移的部位不合适重新穿刺取病理，比如脑转移、骨转移。我们可以针对新出现的转移灶进行局部放疗，进行控制。
3.全面耐药
患者的原发部位及转移灶都出现肿瘤增大，肿瘤指标升高，患者的症状和以前比明显加重，同时出现新的转移灶。这个这个时候说明靶向药已经全面耐药了。需要重新穿刺取组织做病理及基因检测，明确耐药基因。这个时候穿刺新的转移灶，如果患者不愿意，对于肺癌的患者可以抽取血液做基因检测。
在靶向药耐药后的肿瘤，NGS大panel 至少会给患者带来如下一些信息。
1、跨瘤种靶向治疗的可能性，这是根据“篮子试验”理论进行的判断，即凡有相同的突变，不论哪一种肿瘤，其药物将可以发挥类似作用（异病同治），但由于不同组织器官，其组织结构、功能及其微环境存在很大差异，即使存在同一位点变异基因，但对药物反应可能千差万别，因此各种临床试验数据仍是用药的主要依据。另外，根据基因检测结果，可以将同一组织病理诊断的肿瘤，根据基因变异谱不同分为不同的亚型，在根据亚型进行特异性个体化给药（伞子试验理论），也就是说对于一种肿瘤可以采取不同的治疗方案（同病异治）。
2、免疫治疗用药判断。尽管目前免疫治疗尚未有明确的biomarkers, 大panel检测，至少能明白TMB、MSI、DNA损伤修复通路及其相关伴随突变对免疫治疗的影响（包括获益、超进展等）。
3、了解基因群功能对现有常规治疗方案（主要是化疗）的影响。尽管目前所有基因检测报告都检测与化疗药物敏感性相关的基因单核苷酸多态性改变（SNP），但这些仅仅涉及参与化疗药物代谢相关酶的活性；而当癌细胞众多基因群和信号通路发生改变，在很大程度上将影响化疗药物的作用，包括抑癌基因共灭活、表观遗传学、氧化应激、蛋白降解等等信号网络改变，如鳞癌中TP53、RB1高频共灭活导致铂类化疗耐药等。当然，NGS对化疗的指导意义肯定不能像靶向那样一对一的关系，但复杂基因突变谱存在情况下，SNP预测化疗敏感性、毒副作用的意义其实已经很小了。
4、初步判断耐药克隆的富集与演化等，如出现“癌干细胞”信号通路NOTCH、WNT和Hedgehog 信号通路过度激活，在治疗过程中“癌干细胞”将不断得到富集，并成为耐药复发的种子。因为目前的化疗等手段还较难杀灭这类细胞！
5、通过以上信号网络综合分析，可能发现癌细胞的薄弱环节，为联合治疗用药如联合靶向、靶向➕化疗、化疗➕免疫、靶向➕免疫等提供尽可能的依据，尽量延长耐药时间的到来，做到慢病管理。
当然，对于一些瘤种如肺癌，整个治疗过程中可以以ctDNA 检测，帮助调整方案。不过这些都是建立在读懂NGS大panel报告基础上才能实现，有些癌肿如高危三阴乳腺癌（TNBC），因驱动基因极为分散，还需要做WES检测才能捕捉到靶向用药的蜘丝马迹。
更多文章点击这里