胶质瘤分子标记物丨IDH

异柠檬酸脱氢酶(IDH)是三羧酸循环中的关键限速酶,催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)及二氧化碳,可为细胞新陈代谢提供能量和生物合成前体物质,在生命活动中发挥重要作用。人类IDH共有3种类型:IDH1、IDH2、IDH3。其中,IDH1和IDH2主要以同源二聚体的形式存在,都是烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸(NADP )依赖性IDH,所催化的反应具有可逆性。而IDH3为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD )依赖性IDH,以四聚体的形式存在,所催化的反应是不可逆的。

IDH1基因位于 2号染色体 3区4带(2q34),全长18917个核苷酸,包括 12个外显子,外显子总长度为2 470bp,编码相对分子质量为 93 000 的可溶性酶。IDH1 包括两条多肽链,每条链上有414 个氨基酸残基。通过 2个蛋白质亚基形成亲水活性位点发挥功能。编码蛋白定位于胞质和过氧化物酶体,在糖和脂质代谢、抗活性氧损伤、放射性损伤和在低氧条件下调节脂肪合成等方面发挥重要作用。IDH2蛋白主要存在于线粒体,通过生成NADPH维持氧化还原平衡,当低氧时在维持细胞内柠檬酸水平和抗活性氧损伤方面也起重要作用。IDH3则作为三羧酸循环的关键酶参与线粒体能量代谢。

图片出处:许凯悦,张春晶,李文娟.IDH1在肿瘤发生发展中的作用及其调控机制的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2018,25(06):645-651.

2008年,Parsons等在胶质母细胞瘤的研究中首次发现IDH1突变。IDH1基因突变在低级别的胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中普遍存在 。

2016版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》把IDH突变否作为诊断胶质瘤类型的一个主要依据:

将弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤分为IDH突变型、IDH野生型、NOS(not other wise specified,无明确分子病因、无特异性分子标志物、分子病理诊断证据不完整)型;

少突胶质细胞瘤的诊断需要IDH突变与1p/19q联合性缺失同时存在,否则,如果仅组织学特征支持少突胶质瘤类型但缺乏分子病理支持,也诊断为NOS型;

胶质母细胞瘤,IDH野生型为原发性,IDH突变型为继发性,没有IDH证据诊断为NOS型。

IDH1野生型的Ⅱ级/Ⅲ级胶质瘤比同级的IDH1突变型胶质瘤的预后差。这些均意味着,IDH突变成为了靶向治疗的标志性基因,将指导具有相似生物学和基因学特征的肿瘤治疗方案的选择。

Berghoff 教授团队发现 IDH 突变会影响弥漫性胶质瘤的免疫肿瘤微环境,IDH 突变型神经胶质瘤比 IDH 野生型具有更显著的 TIL 浸润和更高的 PD-L1 表达。从机制上讲, 这可能是由于 PD-L1基因启动子甲基化水平的不同。这给我们对脑胶质瘤的免疫调节治疗带来了新思路。

文字部分摘自:

1.彭海芹,付军,李战战,李娜,张琨.IDH1基因突变在胶质瘤中的作用机制及其靶向治疗研究[J].转化医学电子杂志,2018,5(07):23-26.

2.李斌,朱海波,宋贵东,李储忠,张亚卓,赵澎.脑胶质瘤精准治疗相关分子生物学标志物及信号通路的研究进展[J].转化医学电子杂志,2018,5(07):35-38.

3.杨孝燕,王春红,胡昌辰,成睿,吉宏明.胶质瘤相关分子标记物的研究进展[J].中国药物与临床,2018,18(03):396-400.

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