【综述】中枢神经系统肿瘤的影像学进展（下）
《Hematology/Oncology Clinics of North America》 杂志 2021年9月23日在线发表美国Harvard Medical School的Raymond Y Huang和University of California-Los Angeles的Whitney B Pope联合撰写的《中枢神经系统肿瘤的影像学进展。Imaging Advances for Central Nervous System Tumors》（doi: 10.1016/j.hoc.2021.08.002.） 。
本文综述了近年来使用标准和先进的成像技术诊断和治疗中枢神经系统(CNS)肿瘤，包括胶质瘤和脑转移瘤的最新进展。随着最近中枢神经系统肿瘤分类从基于组织学的方法向整合组织学与肿瘤分子信息的方法转变（transition from a histology-based approach in classifying CNS tumors to one that integrates histology with the molecular information of tumor），中枢神经系统肿瘤的成像方法也适应了这一新的框架。与诊断和治疗CNS肿瘤相关的一些挑战，如鉴别肿瘤和治疗相关的影像学改变，需要进一步的进展，以实现先进的影像学在临床应用。
要点
●T2-失配是IDH突变、1p19q非共缺失（ non-codeleted）胶质瘤的特异性影像学标记物。
●MRS已被应用于检测2-羟戊二酸(2HG)代谢物水平以诊断IDH突变的胶质瘤。
●在术前MRI预测胶质瘤分子标志物方面，机器学习方法已显示出良好的成功前景。
PET-18F -氟乙基酪氨酸(FLUOROETHYLTYROSINE)等新型示踪剂
PET成像，因为能够提供补充由MRI提供的结构细节的信息，越来越多地用于脑肿瘤，尤其是神经胶质瘤，的治疗。PET可以深入了解特定的代谢和分子过程，这是致癌途径的基础。使用PET示踪剂开发了多种预后和预测生物标志物。目标包括改善治疗计划的描述，预测肿瘤分级和预后，以及微调治疗评估，甚至预测治疗反应。
传统上最常见的PET示踪剂是一种几乎能被所有细胞类型所吸收的葡萄糖类似物，2-脱氧-2-[18F]氟-d -葡萄糖(FDG)。虽然有助于了解大脑中的葡萄糖代谢，但FDG特别是在皮层和基底神经节，具有较高的本底摄取。这种高本底可以掩盖脑肿瘤的信号。因此，寻找其他具有较低本底活性（lower background activity）的PET示踪剂。这些包括氨基酸(AA)示踪剂，它是AA摄取的标志物，这是一个活跃的、需要能量的过程，主要基于大型中性氨基酸（AA）转运体1 (LAT1)。LAT1不仅在胶质瘤中表达高，而且在脑转移瘤中表达也高。重要的是，肿瘤对如对比增强的钆剂，这些AA示踪剂，的吸收，并不依赖于血液屏障的破坏，因此，AA示踪剂提供了低本底对比，有可能增加对比增强MRI的价值。最常用的AA示踪剂包括甲基- 11C -L-蛋氨酸(MET)，它受到C11和F18基化合物、3,4-二羟基-6-[18F]-氟-L -苯丙氨酸(FDOPA)和18F-氟乙基酪氨酸(FET)的短暂(20分钟)半衰期的限制，其产生的半衰期远高于110分钟。
如预期的那样，将在肿瘤中AA示踪剂的应用，与FDG的进行了正面比较。例如，MET在检测低级别胶质瘤方面优于FDG。FET已被证明在诊断所有级别的胶质瘤以及检测转移方面优于FDG。FDG PET尽管在鉴别脑转移瘤和淋巴瘤方面有一定的前景，但不能鉴别脑转移瘤和胶质母细胞瘤，FDOPA-PET在鉴别低级别胶质瘤复发方面似乎优于FDG，在鉴别真正胶质瘤复发和治疗效果方面也优于FDG PET。因此，AA PET已被欧洲核医学协会、欧洲神经肿瘤协会和RANO指南推荐用于几种脑肿瘤适应证。
除了诊断外，AA PET还可以帮助识别胶质瘤的分级，从而揭示肿瘤预后特征。具体来说，使用动态成像技术，与使用FET-PET的低级别肿瘤相比，高级别胶质瘤具有更快的摄取和洗脱速度，对肿瘤分级的敏感性和特异性均大于80%。其他研究发现，至少在II级(但III级除外)肿瘤中，较高的MET-PET摄取与较差的生存率相关。与MET摄取较少的肿瘤相比，MET- PET摄取较高的患者似乎会获得更大的手术获益。
低级别肿瘤的不良预后与退化为更高级别和更具进袭性作用的神经胶质瘤有关。这种恶性进展可以用PET来评估。例如，Galldiks和他的同事们发现，FET- PET的时间活动性曲线的变化与FET摄取增加与肿瘤进展和预后下降有关。这些发现已被其他人证实。其他示踪剂，如FDOPA,和有丝分裂标记物3’-脱氧-3’ [18F]-氟胸腺嘧啶(FLT)，摄取较高，也与较短的生存期相关。FDOPA已被用作模型的一部分，成功预测低级别胶质瘤6个月内的恶性转变。
AA PET已被用于放疗计划，有可能改善低级别和高级别胶质瘤的肿瘤体积定义(参考文献综述Galldiks N, Niyazi M, Grosu AL, et al. Contribution of PET imaging to radiotherapy planning and monitoring in glioma patients - a report of the PET/RANO group. Neuro Oncol 2021;23(6):881–93.)。例如，肿瘤的范围通常大于(约70%的患者)单纯通过MRI识别的肿瘤范围。令人失望的是，在胶质母细胞瘤中，基于MRI和FET-PET的剂量增加并没有导致生存率的提高，因此，为患者预后联合使用MRI和PET作更准确的肿瘤识别的附加价值尚仍有待证实。
与MRI相比，AA PET可以更准确地识别脑部肿瘤浸润。在MRI上，通常通过增加的T2信号或异常的增强区域来识别肿瘤。然而，特别是在治疗后的大脑，这两种MRI表现对肿瘤都不是特异性的(图3)。MRI检测胶质瘤的敏感性很高(一项研究中为96%)，但特异性较低，仅为53%。MRI与FET联合的敏感性略有降低至93%，但特异性显著提高至94%。FET-PET似乎也能准确地识别术后肿瘤体积，这似乎也能预测生存期，比仅使用MRI更为有效。
图3。鉴别肿瘤复发与治疗后变化。68岁女性，低级别少突胶质细胞瘤，术后和化疗。后。(A-D)基线检查。(E, F)约4年后随访MRI。基线T2加权图像(B)显示T2信号异常的2个区域(箭头，三角箭头)。只有T2信号异常的侧面区域在FDOPA-PET上有摄取（ avid ）(C, FDOPA-PET;D，融合MRI-PET，箭头)。没有对比增强(A，增强T1加权图像，箭头)。T2信号异常的内侧区域FDOPA-PET无摄取，(C和D的三角箭头)。大约4年后随访,FDOPA摄取区域的大小增加,现在有对比强化与肿瘤进展相匹配。（箭头E, 对比剂注射后 T1加权图像和F, T2加权图像)。在两幅图中，缺乏FDOPA活跃度的T2信号异常更内侧区域较为稳定(B vs F，三角箭头方向)。
单在MRI上，AA PET可提高对真性进展与假进性展的鉴别。例如，在胶质母细胞瘤患者大型队列中，FDOPA-PET在区分真性进展和假性进展方面的准确率达82%。同样，在有104例II-IV级肿瘤患者的队列研究中，在从治疗相关的变化中识别真性进展方面，FET PET已被证明增加了MRI灌注成像的价值，准确率为87%。对于脑转移瘤，三种最常见的AA示踪剂：MET, FDOPA和FET，均显示在区分复发和放疗后治疗效果方面相当有效，准确率约为80%至90%。
PET示踪剂也可作为早期反应标志物。例如，在胶质瘤中，可能在开始治疗后的短短2周内，增殖标志物FLT产生反应信号。在接受标准治疗瘤和抗血管生成治疗的胶质母细胞瘤患者中进行的类似研究表明，FET-PET可以作为早期反应标志物，优于MRI。FDOPA-PET在识别抗血管生成(贝伐单抗)治疗失败方面也可能优于标准的基于磁共振的RANO标准（standard MRI-based RANO criteria）。基于FET-PET的类似早期反应标志物也被用于低级别胶质瘤。
试图用PET来区分胶质瘤的重要分子特征，如IDH突变状态和1p/19q杂合度丢失(LOH)，得到了不同的结果。例如，与野生型肿瘤相比，IDH1突变型II级胶质瘤在FDG或静态FET摄取方面没有显著差异。同样，II级和III级胶质瘤在基于IDH1突变或MGMT启动子甲基化的FDOPA活性方面没有差异。然而，使用动态FE-TPET, IDH突变型肿瘤的时间活性曲线趋于均匀增加(90%)，表明动态方法可以帮助区分IDH1突变型和野生型肿瘤。也有报道称，与IDH突变型II-IV级胶质瘤相比，在IDH1野生型胶质瘤中更容易检测到FDG，因此在这些肿瘤中检测IDH1突变的敏感性为73%，特异性为87%。
使用PET检测1p/19q LOH和MGMT启动子甲基化状态也具有挑战性。例如，在两份报告中，Shinozaki和他的同事106107发现，在II级和II级肿瘤中，1p/19q LOH与较低的MET摄取有关。相反，其他人发现了相反的情况;具体地说，1p/19q LOH与MET摄入高相关类似的研究已经在FET-PET上进行。有趣的是，在少突胶质细胞瘤中，1p/19q LOH与较高的FET活跃度相关，但在高级别星形细胞瘤中，无论1p/19q LOH如何，FET活跃度都很高。因此，FET-PET不能预测两种肿瘤的LOH状态对于MGMT启动子甲基化状态，初步结果表明在启动子甲基化肿瘤中有更高的活跃度。具体来说，在一项II级胶质瘤的研究中，MGMT启动子甲基化超过3%与MET摄取增加相关。
使用AA PET示踪剂进行的广泛研究已经提供了大量的证据，表明这种成像方式在评估原发性脑肿瘤患者，特别是神经胶质瘤患者方面有许多应用。AA示踪剂已被证明可以增加标准甚至生理MR扫描协议的价值，提高代谢活性肿瘤的识别，并产生一些潜在的肿瘤负担、治疗反应和预后的生物标志物。虽然没有明确的定义，AA PET也可以改善脑转移的疾病状态评估，特别是在放疗后设置。其他研究正在进行中，包括使用放射组学和人工智能进一步完善AA PET的使用，以改善患者预后。
人工智能放射影像学在中枢神经系统肿瘤成像中的应用
在过去的十年中，人工智能(AI)在癌症研究中的应用取得了巨大进展。放射影像组学技术利用现有的成像数据，根据预定义的纹理、形状或像素信号特征（based on predefined texture, shape, or pixel intensity features），从医学图像中提取像素级信息（extract pixel-level information from medical images）。机器学习算法可以根据提取的特征生成诊断或预测模型，以解决神经肿瘤问题。深度学习算法在训练数据充足的情况下，可以直接从图像中提取相关信息来训练神经网络模型。
越来越多的研究应用放射影像组学和深度学习技术来预测术前标准MRI的分子标志物，包括高级别和低级别胶质瘤中的IDH1/2突变，低级别胶质瘤中的1p19q共缺失状态，胶质母细胞瘤中的MGMT启动子甲基化，肿瘤中的EGFRvIII突变中线胶质瘤中的HK27M，以及在IDH全型低级别胶质瘤中的TERT启动子突变和EGFR扩增。使用AI方法预测IDH1/2突变，汇总的敏感性和特异性分别为87%和90%。除了标准的MRI序列，高级序列也可以纳入放射影像组学或深度学习模型。可以通过使用单纯DSC MRI或结合DWI预测IDH1/2神经胶质瘤的基因型。也可以利用来自DSC MRI生成的影像组学模型预测胶质母细胞瘤MGMT启动子甲基化。
脑部肿瘤的影像分割（Segmentation）通常是计算肿瘤体积和包括MRI和PET等大多数成像方式对感兴趣肿瘤区域聚焦定量分析的一个关键步骤（one key step for calculating tumor volume and focusing quantitative analysis of tumor regions of interest for most imaging modalities including MRI and PET）。手工和半自动的肿瘤分割方法均很耗时（Both manual and semiautomatic methodsof tumor segmentation can be time-consumin），限制了先进的影像学生物标记物在临床的应用。近年来，利用深度学习算法的肿瘤自动分割技术得到了迅速改进。根据胶质母细胞瘤患者治疗后的MRI数据训练的肿瘤分割模型可以自动评估肿瘤体积，这些模型已经在临床试验数据集中进行了回顾性测试，显示出与专家审片相同或更好的性能。
放射影像组学方法在神经肿瘤学的许多应用中显示出了巨大的前景，尽管还需要更多的努力来使方法标准化以提高重现性。影像生物标志物标准化行动工作组（The Imaging Biomarker Standardization Initiative working group）已经提出了基于使用体模数据的验证实验的标准化放射影像学特征，采用标准化特征集将极大地提高放射影像组学/人工智能模型的重现性，这是在临床广泛采用这种新方法的必要步骤。
总结
包括与预后相关的最新分子分类等影像学技术的最新进展，提高了诊断中枢神经系统肿瘤的能力。支持使用高级影像技术治疗中枢神经系统肿瘤的证据也在迅速增加。在对日益复杂的治疗方案的优化成像方面仍然存在挑战，但这可能受到人工智能成像的有利影响，人工智能成像将继续在神经肿瘤学中发挥关键作用。
临床医疗要点
●发现并验证T2-失配被为IDH突变体1p19q非共缺失胶质瘤的特异性标志物，特异性接近100%。
●MRS已被用于测量在IDH1/2突变型胶质瘤中发现的代谢物2-羟基戊二酸(2HG)。2HG MRS的特异性约为95%，但敏感性高度依赖于肿瘤大小，当病变大小小于2cm (8ml)时，敏感性较低。
●在使用标准术前MRI预测胶质瘤分子标志物方面，放射影像组学和深度学习算法已显示出良好的成功前景。