【专题述评】我国胃癌诊治临床研究现状与展望

作者：徐惠绵 王鑫

作者单位：中国医科大学附属第一医院胃肠肿瘤外科

通信作者：徐惠绵

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摘要

早在20世纪60年代，我国已开始进行探索性胃癌临床研究。近10年来，开展的研究项目显著增加，其中，以腹腔镜为代表的微创外科[如中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS）系列研究]、食管胃结合部癌的热点问题（5010多中心前瞻性研究）、进展期胃癌围手术期的辅助治疗（CGOG1001试验和RESOLVE系列研究等）、晚期胃癌的转化治疗（DRAGON研究）及高质量大数据集成的真实世界研究等临床研究，取得了长足进步。但仍存在诸多不足，如多中心前瞻性研究较少、研究回报率较低、科研数据质量和创新性有待进一步提高。但亦应看到，我国胃癌临床研究有较大的优势和发展空间，包括人群基数大、案例丰富、进展期胃癌占比大等，均有利于真实世界研究的开展。未来我们应紧跟国际前沿并结合国情，深化临床研究，让更多中国元素被引入国际胃癌各大指南之中，推进我国胃癌诊疗整体水平的提高。

中国癌症2018年报数据显示，我国胃癌发病率及死亡率均高居第2位；其特点是：早期胃癌比例低、进展期癌比例高（80%以上）、5年生存率低（35.1%），与韩国、日本等国家差距较大^[1-3]。我国胃癌防治工作仍面临严峻挑战，提高胃癌的早诊率是当务之急。同时，运用科学方法和标准，研究和评价疾病的病因、诊疗方案及疗效预后，为推进我国胃癌临床早诊水平和进展期诊疗水平而开展高质量的临床研究，势在必行！

一、我国胃癌临床研究的历史回顾

我国胃癌临床研究可追溯到20世纪60年代，老一辈临床与病理医生从胃癌外科诊疗到组织病理学、组织发生学、病因学与三级预防入手，开始了探索性研究，代表性成果：

（1）1964年，于《中华病理杂志》和《中华外科杂志》报道了756例胃癌大样本的临床病理特点及外科治疗^[4]。

（2）20世纪70年代，开展了胃黏膜肠上皮化生类型与胃癌组织发生的关系、胃黏膜不典型增生5种类型与早期癌变的相关性研究。在此基础上，提出早期胃癌的一般型和特殊型（微小型、多发型及浅表广泛型）的概念，对指导外科诊疗具有重要意义^[5-6]。

（3）20世纪80年代初，在我国辽宁庄河、山东临朐、甘肃武威和福建长乐建立了胃癌高发现场，承担国家“六五-八五”科技攻关项目，相继开展了胃癌病因学、三级预防及早期筛查研究。结果发现，幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染和亚硝酸盐（腌制食品）饮食为当地胃癌发生的主因，并对20万人群实施相应干预措施，使发病率降低了32.9%。同时，该研究将血清胃蛋白酶原作为初筛指标，联合胃镜，使早期胃癌检出率提高到42.5%，接近国际先进水平^[7-8]。

（4）同样在20世纪80年代初期，随着从日本引进以淋巴结分组分站为基础的胃癌根治术和扩大根治术（D1~D4手术），胃癌治疗理念和操作技术得到更新。在此基础上，中国医科大学陈峻青等^[9]开创性地将胃癌组织病理学的生长方式分型，与临床的大体分型、转移淋巴结分型和浆膜分型，做了系统的临床与基础相结合的病例配对研究，结果证明，不同组织学生长方式与临床分型可反映胃癌生物学行为和预后，从而提出了用胃癌生物学行为指导现代外科诊疗的理念；随访数据显示，胃癌根治术后5年生存率从60年代的19.5%，提高到90年代的58.5%^[9]。

（5）20世纪90年代中期，胃癌D₂根治术成为亚太地区的标准根治术，中国抗癌协会胃癌专业委员会组织多种推广形式，使标准D₂根治手术在全国迅速普及，我国胃癌外科治疗由此达了到国际先进水平。

二、我国胃癌临床研究的近期进展

我国早期的胃癌临床研究多以单中心、回顾性研究为主^[10]。自1995年7月在国际上注册第一项胃癌多中心、前瞻性临床研究以来，我国开展的临床研究项目逐年显著增加。根据国际临床试验注册平台（clinical trials.gov）显示，截至2019年6月，胃肿瘤相关临床研究共注册1 856项，其中我国注册或参加的项目达421项，而且不乏令世人瞩目的RESOLVE、CLASS等临床研究^[11-13]。下面分别从不同的胃癌研究领域，针对成果显著且备受关注的研究项目进行介绍。

（一）以腹腔镜为代表的胃癌微创外科

自Kitano等^[14]完成首例腹腔镜胃癌根治术以来，腹腔镜胃癌根治术开始在全世界范围内推广，并在第14版日本胃癌规约中，被推荐适用于治疗Ⅰ期的远端胃癌^[15]。但是，对于微创技术是否适用于进展期胃癌，国际上仍持谨慎态度。2009年，中国腹腔镜胃肠外科研究组（Chinese LaparoscopicGastrointestinal Surgery Study Group，CLASS）率先开展了多中心、前瞻性、随机对照系列临床研究（CLASS系列临床研究），旨在探讨腹腔镜与开腹手术对进展期胃癌的近、远期疗效。其中CLASS-01（NCT01609309）研究已取得了阶段性成果，初步证明，腹腔镜治疗局部进展期远端胃癌的近期疗效与开腹手术相当^[13]。2016版中国《腹腔镜胃癌手术操作指南》，将腹腔镜胃癌根治术适应证扩大至cT4a期或Ⅲ期^[16]；2019年，CLASS-01远期疗效结果在JAMA杂志上发表，主要证实对于局部进展期的胃下部癌，腹腔镜与开腹手术的3年无病生存率（disease-free survival，DFS）和总体生存率（overall survival，OS）相近，率先在国际上为腹腔镜技术应用于局部进展期胃癌提供了循证依据^[12]。

随后，CLASS协作组相继开展了系列研究，如针对我国北方人群特点的进展期胃下部癌的前瞻性随机对照研究（NCT02464215），证实腹腔镜与开腹手术的并发症发生率差异无统计学意义^[17]；对胃上部癌临床研究（NCT01043835）发现，腹腔镜全胃切除组与开腹组3年DFS及OS差异亦无统计学意义^[18]。此外，CLASS协作组正在相继开展新辅助化疗后的腹腔镜手术、脾门淋巴结清扫及转移性胃癌姑息减量手术等相应的临床研究，目前正在紧锣密鼓地进行中^[19]。2017年，我国青年学者与韩国腹腔镜胃肠外科协作组合作开展的国际多中心临床研究CKLASS-07，对比完全腹腔镜胃癌根治术与腹腔镜辅助胃癌根治术后的生活质量，以探索胃癌的最佳治疗方式。总而言之，我国CLASS协作组在评价腹腔镜手术对进展期胃癌安全性及近、远期疗效的临床研究，开创了国际先河。随着临床数据不断完善，必将推进腹腔镜微创技术在全世界范围内应用于进展期胃癌的外科治疗。

（二）食管胃结合部癌（esophagogastric junction cancer，EGJ）的分型与治疗

随着EGJ癌的发病率增加，其相关临床研究关注度提高，已成为目前的研究热点。对于EGJ癌的分类，国际上多采用Siewert于1987年提出的分型标准，其中关于Ⅱ型的争议较大^[20]；而日本学者目前仍沿用Nishi分型^[21]。但无论哪种分型，其临床实际操作性均较差，经常出现内镜、影像、外科及病理诊断不一致的情况，临床医生在确定EGJ癌术前分期、手术入路、术式及淋巴结清扫范围等方面仍存在困惑。

对此，我国多个中心近年来对EGJ癌诊疗的相关问题陆续开展了临床研究，目前在ChiCTR网站上已注册12项，主要围绕多学科协作的EGJ分型、EGJ癌的手术入路、No.110和No.111淋巴结转移规律及清扫策略、No.19和No.20淋巴结部位界定、胃切除范围及消化道重建等诸多问题。

关于局部进展期EGJ癌的围手术期治疗，亦开展了多项临床研究。如中山大学肿瘤防治中心5010多中心前瞻性研究，重点比较术前同步放化疗与单纯化疗的近、远期疗效，目前已入组500余例，初步证实同步放化疗可有效降低肿瘤分期并提高手术根治性，其远期疗效正在随访中。

（三）胃癌的围手术期治疗

以手术为主的综合治疗是胃癌治疗的主要模式，我国学者对此开展了多项临床研究。针对我国国情及人群特点，开展替吉奥（S-1）联合奥沙利铂用于胃癌根治术后一线辅助化疗的可行性研究，结果表明，其3年DFS和OS分别为75.9%和85.2%^[22]。

在ToGA试验基础上，我国开展了CGOG1001试验，证实在HER2阳性进展期胃癌中，原CAPOX方案（卡培他滨 奥沙利铂）联合曲妥珠单抗，疗效可提高且耐受性较好^[23-24]。多中心三期临床试验（NCT00811447）发现，与V325的标准DCF方案（多西他赛 顺铂 氟尿嘧啶）相比，DCF改良方案具有同等的疗效且不良反应发生率更低^[25]。我国的RESOLVE研究（NCT01534546）是国内迄今为止样本量最大的胃癌围手术期临床研究，是一项集27个中心、1094例胃癌的三臂、随机、多中心的开放研究，比较cT4a/N M0或cT4bNxM0期胃癌，新辅助化疗与单纯术后辅助化疗、SOX（奥沙利铂 S-1）与CAPOX术后辅助化疗方案的疗效^[11]。其结果在2019年 欧 洲 肿 瘤 内 科 学 会（European Society forMedical Oncology，ESMO）大会上发布，为胃癌围手术期治疗方案的选择提供了“中国证据”：围手术期新辅助化疗优于单纯术后辅助化疗；就中国人群术后辅助化疗而言，SOX方案不劣于CAPOX方案。此外，基于欧洲FOLT4的研究结果，国内相继启动了针对局部进展期胃癌新辅助化疗的二、三期临床研究（RESOLVE2研究）、以及针对新辅助化疗与单纯术后化疗DFS和OS的对比研究（RESONANCE研究）等，期待发出更多的中国声音。

（四）晚期胃癌的转化治疗

在我国，不可切除的晚期胃癌（Ⅳ期）占较大比例，有效的转化治疗是提高晚期胃癌生存率的关键。目前，针对晚期胃癌主要采用姑息治疗或对症支持治疗，其疗效尚不理想，中位生存期在10个月左右^[1]。日本REGATTA试验发现，减量手术辅以化疗较单纯化疗并无生存获益。近年来，晚期或转移性胃癌的转化治疗已成为时尚，即通过手术前放化疗或靶向治疗，使初始不可切除的胃癌达到R₀切除。我国临床研究显示，部分Ⅳ期胃癌转化治疗后受手术，可提高生存率及生活质量^[26-27]。

对于晚期胃癌的转化治疗，即使未达到R₀切除者亦可改善预后^[28]。如针对腹主动脉旁淋巴结转移的Ⅳ期胃癌，国际上多项研究证实，预防性D₂ 腹主动脉旁淋巴结清扫（para- aortic lymph node dissection，PAND）并不能提高生存率，但接受术前化疗后行切除术可显著提高其R₀切除率，使患者有一定的生存获益^[29-31]。目前我国已对此开启了多项临床研究，主要围绕药物方案优化、疗效评估及转化手术等。

一项探讨CAPOX方案术前化疗联合D₂ PAND手术的转化疗效和耐受性的研究初步证明，D₂ 腹主动脉旁No.16a2、No.16b1淋巴结清扫是安全的，其转化率、R₀切除率及远期疗效等尚有待于扩大样本及随访观察。

腹膜转移是影响预后的首要因素。针对腹膜转移的治疗问题，欧美以腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）及细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS）的治疗模式为主，日本则倡导全身系统化疗联合腹腔灌注化疗，而我国，上述两种治疗模式均有采用。目前，日本PHOENIX-GCⅢ和我国DRAGON研究已证实，紫杉醇联合S-1化疗对腹膜转移安全有效，且可获得较高的R₀切除率及生存获益^[32]。严超等^[33]报道，其转化手术率为72.7%，R₀切除率达到62.5%，术后1年生存率为87.5%，为胃癌腹膜转移的转化治疗提供了数据支持。我国作为较早开展HIPEC的国家，注册了40余项相关临床研究。目前已有研究证明，HIPEC具有一定的安全性，可显著延长胃癌腹膜转移患者的生存期^[34]。2015年，国内学者总结了《细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤的专家共识》^[35]；2019年，ESMO指南也推荐使用肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery，CRS） HIPEC治疗腹膜转移^[36]。我国开展的一项预防性HIPEC治疗500例局部进展期胃癌患者的中期研究结果提示，HIPEC能够预防腹膜转移的发生率、延长总生存期，HIPEC组与对照组术后腹膜复发率分别为5%和48%，4年生存率分别为76%和58%^[37]。近年来，我国10余家中心开展了一项针对进展期胃癌，比较D₂手术 HIPEC治疗与单纯手术的3年和5年OS的前瞻性研究，目前该研究已初步证明其安全性及杀灭腹腔游离癌细胞的有效性。

随着转化治疗临床研究的进展，仍有许多问题需深入探讨，如转化治疗获益人群的筛选、疗效评估方式、手术介入的时机、转化手术后的维持治疗等。

（五）多中心数据共享回顾性研究（真实世界研究）

近十年来，我国部分大型医疗中心为本单位胃癌治疗病例建立了数据库。其中，中国医科大学附属第一医院、天津医科大学附属肿瘤医院和中山大学肿瘤防治中心共享2000年以来实施D₂根治术的胃癌病例，拥有完整的临床、病理、影像及随访数据，已围绕单中心或三中心数据，在国际Annals ofSurgery、Annals of Oncology、Cancer等杂志发表近百篇学术论文。主要的学术贡献包括：胃癌T2亚分期，即T2a（mp）与T2b（ss）病理分级与预后差异的临床意义^[38]；通过淋巴结转移率（rN）分期和对数分期（Lodds分期），矫正因淋巴结检出不足导致的分期偏倚的临床应用价值^[39-40]；根据pN3亚分期pN3a与pN3b的预后差异，提出纳入新版胃癌TNM分期修订的建议^[41]；证明了癌旁系膜、网膜组织中癌结节（tumor deposit，TD）是影响预后的独立危险因素等^[42]；部分被国际抗癌联盟（Union for InternationalCancerControl，UICC）/美国国立综合癌症网络（American JointCommittee on Cancer，AJCC）胃癌第7和第8版TNM分期所引证。此外，“ 基于多中心大样本数据库的胃癌外科治疗相关数据的整合与分析”的论著，被《中华胃肠外科杂志》评为2016年度优秀原创论文^[43]。近5年来，中国胃癌肿瘤外科联盟，集全国近百家大型医院，收集约13万例大样本的临床诊疗数据，首次向国内外展示了我国胃癌诊疗的相关信息，为临床研究和高质量大数据集成奠定了基础。

（六）其他

除上述热点问题外，我国学者在D₂ 扩大淋巴结清扫、术后加速康复外科（enhanced recovery aftersurgery，ERAS）等领域也开展了多项临床研究。结果表明，ERAS可减轻围手术期炎性反应、提高免疫力及改善术后营养状态，缩短住院时间^[44-46]。SEIPLUS试验证实，在施行胃癌根治术中，大量生理盐水进行腹腔灌洗可降低术后并发症的发生率，有助于加速康复^[47]。关于D₂ （No.13、No.14v）手术治疗进展期远端胃癌的安全性及疗效的临床研究（NCT01836991）初步证明，在No.6淋巴结转移或十二指肠浸润的进展期远端胃癌中，扩大清扫No.14v和No.13，有助于提高3年DFS及OS，但仍需扩大样本量提供更充足的证据^[48]。近年，纳米碳淋巴结示踪技术在胃癌外科治疗中的研究（NCT02123407）也得出结果，证明纳米碳示踪导向手术可显著提高淋巴结检出率且安全有效^[49]。

三、我国临床研究存在的问题及展望

虽然我国胃癌临床研究已获得长足进步，但仍存在不足，主要体现在：（1）临床收治的病例数多，有价值、高质量的科研数据少；（2）单中心回顾性研究多，多中心前瞻性研究少；（3）重复性研究多，创新性研究少。尽管近年来，我国胃癌临床研究注册项目在数量上远超日本和韩国，仅次于美国，但研究结果的学术影响力较小，回报率仅占3%，远低于日本（可达17%）。分析其主要原因，一方面，国内目前尚缺少有组织、有计划的临床研究设计、论证及培训；另一方面，国内临床与基础、影像、内镜、病理、分子诊断等多学科协作研究不足，导致数据资料不完整、均质性差，制约了临床研究的质量与创新性。

但亦应看到，我国胃癌临床研究的优势鲜明、发展空间广阔。人群基数大、案例丰富、进展期胃癌占比大等国情特点，均有利于临床多中心前瞻性研究和高质量数据共享的回顾性研究，即真实世界研究。在未来，我们应跟踪国际前沿并结合国情，取长补短，针对当前胃癌诊治的热点难点问题，借鉴CLASS研究经验，使更多研究成果代表中国元素，被引入国际胃癌各大指南之中，同时提高我国胃癌诊治的整体水平。

参考文献(略)