POLE基因是负责遗传物质DNA的修复，减少基因突变的产生，这个基因突变以后，遗传物质出错就不能被修复，久而久之，突变越来越多，肿瘤就产生了。从现有的研究结果和案例来看，POLE突变似乎是一个我们看到的PD-1/PD-L1获益新方向，即使检测为MSS，也可能有POLE突变的希望。目前在子宫内膜癌中大约有6-12%的患者、1-2%的结直肠癌中检测出POLE突变，在其他癌症中发生率较低。肺癌患者中是否存在POLE基因突变，突变频率是多少，伴有POLE基因突变的患者具有哪些临床病理特征？2018年，我们团队在《Lung Cancer》上首次报道了非小细胞肺癌患者伴POLE基因突变相关信息。入组2014年-2015年浙江省肿瘤医院319例NSCLC患者，通过二代测序（NGS）方法检测POLE基因突变状态，并计算肿瘤突变负荷（TMB），同时通过免疫组化（IHC）评估错配修复（MMR）、CD8+肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1表达丰度。1. 2.8%（9/319）NSCLC患者伴有POLE基因突变，且都为肺腺癌；PD-L1、MMR、CD8+TILs等情况如图所示。2.POLE突变NSCLC患者的TMB值明显高于其他患者（12.27/Mb vs7.87/Mb)；3.319名患者中有38名未能随访，将281例患者分成三组：第1组，9例POLE基因突变；第2组，123例EGFR/ALK突变，但POLE野生；第3组，149例EGFR/ALK/POLE均为野生型。三组的中位OS分别为20.0，19.1和14.0个月（P<0.001)。其中三个同时伴有EGFR/POLE突变的患者，接受EGFR-TKI治疗，PFS分别为5.2、4.0和1.5个月，TKI获益较低。患者，女性，45岁，无吸烟史，因“咳嗽”于2015年3月来院就诊，影像提示左下叶肿块、纵膈淋巴结肿大以及脑转移考虑。肺穿刺活检提示肺腺癌、EGFR/ALK/ROS1（-）。1.随后接受“培美曲塞（500mg/m2）+ 卡铂（AUC=5）”一线化疗，以及全脑放疗。2.9个月后疾病进展，出现锁骨上淋巴结转移，NGS检出POLE突变(exon 18，p.E648K)。3.因检出POLE基因突变，2016年12月20日开始用Atezolizumab（T药，1200mg q3w）治疗，1个月后效果评估为部分反应PR（A用药前，B用药后），直到最后一次随访仍在使用T药。通过检索IntOGen数据库（http://www.intogen.org/search)，6792例样本中有141个存在POLE基因突变，包括多种突变类型，大多为错义突变。其中V411L和S459F在肠癌中较为常见。
PD-L1、MMR、CD8+TILs在POLE基因突变患者中高表达，提示POLE突变可能是NSCLC患者免疫应答的潜在标志物。
扩展：使用免疫抑制剂效果预测
1. 肿瘤突变负荷（TMB）高的患者，PD-1抑制剂的有效率更高，生存期更长，更适合接受PD-1治疗。2. 携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的患者，可能对PD-1抑制剂天然耐药，所以要提前检测一下。3. 携带EGFR突变、MDM2扩增的病友，使用PD-1抑制剂，可能发生爆发进展。4. 携带PBRM1、POLE基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，疗效可能不错。
参考资料
DOI:10.1016/j.lungcan.2018.02.004
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