EGFR突变也有效的免疫治疗！国产个体化新抗原肿瘤疫苗亮相!
SITC 2019大会报道了我国自主研发的个体化新抗原肿瘤疫苗治疗多药耐药晚期非小细胞肺癌的I期临床研究的最新数据。
研究数据显示接受疫苗治疗后疗效达到客观缓解的患者全部为EGFR突变，而且接受疫苗+EGFR靶向药治疗的患者中位总生存期更长，达到13.8个月。
疫苗安全性良好，接受疫苗治疗的24例患者中3例患者出现短暂的1级不良反应（疲乏2例、发烧1例、皮疹1例），未发现治疗相关的不良反应。
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个体化新抗原肿瘤疫苗更有针对性
肿瘤疫苗的作用是告诉免疫系统肿瘤这个“坏人”是长什么模样的，好让免疫系统按图索骥找出肿瘤并消灭之。
但以往的肿瘤疫苗，例如时不时在网上传一下的古巴疫苗，治疗肺癌的效果实际上并不好，这些疫苗疗效不好的原因有很多，非个体化疫苗缺乏针对性是一个重要原因。
目前肿瘤疫苗的热点是个体化新抗原疫苗，通过对患者的肿瘤组织样本进行基因测序，找出新抗原，并制成个体化新抗原肿瘤疫苗。
新抗原（Neoantigen）通常由肿瘤细胞基因组突变产生，仅存在于肿瘤细胞，所以又称为肿瘤特异性抗原（TSA）。由于正常细胞不会产生和表达TSA，所以能更有效的激发机体免疫反应。
由于肿瘤细胞的体细胞突变是随机的，相同病理类型肿瘤的不同患者之间出现相同新抗原的可能性低于1%，理论上难以“预制”新抗原。
所以每一例肿瘤患者接受新抗原肿瘤疫苗治疗前，都必须对肿瘤组织进行基因测序，分析和预测可能作为治疗靶点的新抗原。
国产疫苗，EGFR突变患者疗效好
SITC大会口头报告了由天津市北辰医院、天津亨佳生物及美国MD安德森癌症研究中心联合开展新抗原肿瘤疫苗治疗晚期非小细胞肺癌的I期临床研究。
入组患者进行组织活检，检测508个肿瘤相关基因，以便进行个体化新抗原肿瘤疫苗制备，基因测序和疫苗制备需要3-10周的时间。
疫苗制备完成后患者每周皮下注射一次疫苗，同时注射TLR-7激动剂咪喹莫特，以对免疫系统进行共刺激。
患者最少接受12周疫苗注射，12周后患者可以选择继续疫苗注射或疫苗联合EGFR靶向药治疗。
（图一 研究设计）
31例晚期非小细胞肺癌患者提供了肿瘤组织样本进行基因测序，成功为27例患者设计出个体化新抗原肿瘤疫苗，4例患者基因测序失败。最终24例患者接受了疫苗治疗，3例患者疫苗制备期间疾病进展或失访。
（图二）
最终77%入组患者接受了疫苗治疗，测序失败以及疫苗制备期间疾病进展都会导致患者无法接受疫苗治疗
接受疫苗治疗的患者中18例为腺癌，6例为鳞癌，均为标准治疗（包括手术、放化疗、靶向治疗）失败的患者，其中16例为EGFR突变患者。
疫苗治疗的结果：1例患者完全缓解，6例患者部分缓解，9例患者疾病稳定，客观缓解率29%，疾病控制率67%。
值得注意的是客观缓解（完全缓解+部分缓解）的患者全部为EGFR突变。
在5例客观缓解患者中观察到强烈的针对EGFR的特异性T细胞反应，其中3例患者产生了单独针对EGFR L858R驱动突变产生的抗原肽的强烈T细胞反应，EGFR L858R突变是主要的EGFR驱动突变类型，这提示有可能为EGFR L858R突变患者预制共享新抗原疫苗。
（图三 患者持续治疗时间与肿瘤变化瀑布图）
研究还发现，完成12周疫苗注射后选择继续疫苗联合EGFR靶向药治疗的患者中位总生存期达13.8个月，相比没有接受EGFR靶向药治疗的患者显著延长。
（图四）
三组患者的疗效，分别是PPV-1单纯疫苗治疗的EGFR野生型患者，PPV-2单纯疫苗治疗的EGFR突变患者，PPV-3疫苗联合EGFR靶向药的EGFR突变患者。
（图五 三组患者的总生存期曲线）
绿色为疫苗+靶向的EGFR突变患者，黑色为单纯疫苗治疗的EGFR突变患者，红色为单纯疫苗治疗的EGFR野生型患者，留意绿色曲线，超过40%的患者生存期在20个月以上
安全性方面接受疫苗治疗的24例患者中3例患者出现短暂的1级不良反应（疲乏2例、发烧1例、皮疹1例），未发现治疗相关的不良反应。
天津市北辰医院肿瘤科正在开展另一项个体化新抗原肽疫苗对实体瘤的Ⅰ期临床研究，登记号ChiCTR-IIR-17010557。
肿瘤疫苗不宜单兵作战
疫苗只解决了免疫系统找到肿瘤的问题，但晚期肿瘤患者的肿瘤微环境大多是免疫抑制性的，免疫系统即使找到肿瘤也很难发挥作用，所以注射肿瘤疫苗后尽管最初有效，因为免疫抑制疗效也不持久。
从上述研究结果也可以看到肿瘤疫苗联合EGFR靶向药对于EGFR突变患者疗效较好，对于没有驱动突变的患者，肿瘤疫苗联合PD-1/PD-L1单抗或者抗血管生成药物或许也能提高疗效。
参考资料：
1、Gregory A. Lizee et al. Neoantigen vaccination targeting shared epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations induces clinical and immunological responses in non-small cell lung cancer patients. Precentde at SITC 2019.
2、https://med.sina.com/article_detail_103_1_30859.html