最热快讯 | 神操作！肿瘤竟然会对靶向药成瘾
近几年，有研究者发现一个有趣的现象：少数肿瘤细胞在低剂量靶向药维持的作用下，能够继续存活；撤除了该种靶向药后反而凋亡了，即肿瘤细胞对靶向药成瘾了。这是怎么回事呢？
在原癌基因驱动的肺癌中，除了会有肿瘤基因的原发突变外，还会出现因为使用了靶向药物而产生的获得性耐药，如非小细胞肺癌中ALK融合基因扩增介导的克唑替尼耐药。然而，许多获得性耐药机制的特征仍不清楚。
以ROS1重排为例，ROS1酪氨酸激酶抑制剂—克唑替尼能够有效控制肿瘤生长。然而，肿瘤细胞还是会在几年内对克唑替尼产生获得性耐药，卡博替尼可以克服克唑替尼产生的耐药。
在此基础上，为了研究卡博替尼获得性耐药的机制以及寻找可以克服这些耐药机制的药物，研究者在实验室建立了卡博替尼耐药细胞株，并且由此发现了一个反常的试验结果。
获取卡博替尼耐药细胞株
在ROS1融合的患者中，最常见的基因表达是：CD74-ROS1。研究者们通过N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱变筛选出表达CD74-ROS1的Ba / F3细胞。（Ba / F3细胞是实验室中使用的来源于小鼠的一种细胞类型。）在此基础上，再筛选出对卡博替尼耐药的细胞。
在ENU诱变剂筛选卡博替尼耐药细胞株过程中，含有F2004V和F2075C突变的CD74-ROS1细胞产生了对“TKI成瘾”的有趣现象。
F2004V和F2075C突变：既能对ROS1 -TKI耐药，又会对ROS1 -TKI成瘾
研究者对表达野生型、F2004V或F2075C突变的CD74-ROS1的Ba/F3细胞进行了细胞活力测定，并且比较了在不同剂量卡博替尼作用下，三者的存活状况。
培养48小时后，最终观察到在卡博替尼剂量为10 nM（低剂量）时，F2004V或F2075C突变细胞占主导地位；但是当撤去卡博替尼时，野生型CD74-ROS1细胞占主导地位。
图1:绿色代表野生型CD74-ROS1细胞；红色代表含F2004V的突变细胞（上半部分）或含F2075C的突变细胞（下半部分）
也就是说，携带F2004V或F2075C CD74-ROS1突变的Ba/F3细胞不仅对ROS1-TKIs具有耐药性，而且对ROS1-TKIs具有依赖性，因此它们只能在存在ROS1-TKI的情况下存活。
过量致癌基因信号（ROS1信号）表达促使肿瘤细胞凋亡
研究者继续深入挖掘发现，当撤出TKI后，这些细胞会因为自身过度表达的ROS1信号而无法存活，过量的ROS1致癌基因信号不仅不会促进肿瘤细胞野蛮生长，反而还会诱导肿瘤细胞凋亡。
当然，它们只能在低剂量的ROS1- TKI存在下生长，而低剂量的ROS1- TKI可以将它们的ROS1激酶活性控制在一个接近的水平。从某种意义上说，他们对ROS1-TKIs的存在“上瘾”了。
不推荐TKI戒断方法
既然这样是不是可以通过戒断TKI的方法导致肿瘤凋亡呢？鉴于目前“TKI成瘾”的概念仅在临床前模型中提出，没有任何临床验证戒断TKI后可以使得肿瘤缩小，因此不能推荐TKI戒断的方法。
此外还有许多问题未阐明，如该试验研究对象是CD74-ROS1中F2004V突变和F2075C突变进行，其他类型突变的患者是否具有相同效果、在人体中是否具有同样的试验效果等等。
但毫无疑问，该项研究将为肿瘤治疗中的获得性耐药机制提供新的见解、新的治疗策略。肺腾助手也将持续关注该试验研究结果，为病友们分享最新报道。
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参考资料：
Hayato Ogura1, Yuka Nagatake-Kobayashi,Jun Adachi，Takeshi Tomonaga,Naoya Fujita& Ryohei Katayama,TKI-addicted ROS1-rearranged cells are destined to survival or death by the intensity of ROS1 kinase activity.
https://www.nature.com/srep/
《2019ASCO | 客观缓解率高达82%，比劳拉替尼更强的ROS1靶向药Repotrectinib亮相》
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