【内分泌疾病管理继续教育】从指南更新看2型糖尿病管理理念的变迁
文章来源：中华内分泌代谢杂志2020,36(8):723-726
作者：曲伸
摘要
糖尿病的全球患病率高，其主要危害在于各种并发症的发生，如心血管疾病和慢性肾病等。近年来，随着相关临床研究的发展，人们对糖尿病及其并发症的认知和管理也随之发生变化；这在国内外诊疗指南更新中，体现为从以'降糖'为中心到以'结局'为中心的观念变革，开启了糖尿病治疗的新时代。本文根据循证证据及相关指南的更新对2型糖尿病管理理念的变迁作一综述。
糖尿病是当前威胁全球人类健康的严重慢性非传染性疾病之一[1]。据国际糖尿病联盟(IDF)估计，全球各型糖尿病患者(20～79岁)共计4.25亿，预计到2045年将达6.29亿[1]，我国糖尿病患病人数已达1.144亿(占全国总人数的10.9%)，高居全球首位[2]，预计到2045年增长至1.198亿[3]，可见糖尿病的防控形势严峻。
2型糖尿病(T2DM)作为糖尿病的主要类型，危害在于其并发症。其中心血管疾病(CVD)是T2DM患者死亡的首要原因，而合并慢性肾脏疾病(CKD)则显著增加T2DM患者的死亡风险。此外，T2DM患者常伴有高血压、血脂紊乱等心脑血管病变的重要危险因素。因此，对T2DM合并CVD或心血管危险因素患者的管理一直是糖尿病治疗领域关注的焦点。近年，随着相关临床研究的增加和深入，人们对糖尿病及其并发症的认知和管理方法也随之发展变化。这种变化和进步于国内外糖尿病诊疗指南的更新中可见一斑，尤其是T2DM管理的相关内容，越来越体现出从以'降糖'为中心到以'结局'为中心的观念变革。
一、疾病控制-强化降糖的重要性
国内外主要的糖尿病指南包括美国糖尿病学会(ADA)、美国临床内分泌协会(AACE)、欧洲糖尿病研究协会(EASD)、国际糖尿病联盟(IDF)等国际机构制定的指南，以及中华医学会糖尿病学分会(CDS)制定的中国2型糖尿病防治指南。
1993年糖尿病控制与并发症试验(DCCT)发现强化血糖控制(维持血糖浓度接近正常范围，HbA1C<6.5%)可以有效延缓1型糖尿病(T1DM)视网膜、肾脏和神经病变的发生和发展[4]。1998年英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)提示T2DM使用磺脲类药物或胰岛素强化血糖控制(空腹血糖FPG<6 mmol/L)可以显著降低微血管并发症风险[5]。基于这些早期大型临床研究的循证依据，在稍早版本指南中，如2004年CDS指南、2005年ADA指南[6]与2006年IDF指南[7]，均突出了强化降糖在T2DM治疗中的重要性，尤其推荐大多数糖尿病患者将HbA1C降至7%以下。至此，对于T2DM管理的主流意见还是集中于血糖的控制，并期待强化降糖可以降低远期大血管并发症的发生风险。
随后，多项针对强化降糖是否能够控制糖尿病患者大血管和微血管并发症发生和发展的大型临床研究陆续展开。其中，控制糖尿病心血管风险行动计划(ACCORD)研究在纳入了糖尿病病程较长、年龄较大且具有多个心血管危险因素或已有心血管病史的T2DM患者后，发现强化血糖控制组全因死亡率增加且并未降低主要心血管事件的发生，而提前终止了研究[8]。随后，2008年糖尿病与血管疾病行动(ADVANCE)研究进一步显示，强化降糖并不能显著降低T2DM患者的主要心血管事件和全因死亡率[9]。而2009年发表的美国退伍军人糖尿病研究(VADT)也显示，对于血糖控制不佳的T2DM患者，强化降糖对主要心血管事件、死亡或微血管并发症(蛋白尿除外)的发生率没有显著影响[10]。基于对过往研究的分析发现，DCCT研究中强化控制组有降低CVD的趋势，但发生CVD的事件数太少。UKPDS研究中，虽然强化治疗组较标准治疗组CVD事件下降16%，但差异无显著性[11]。可见，强化血糖控制能否降低CVD事件既往研究未得出明确的结论。
二、'以患者为中心'的个体化治疗
随着人们对强化降糖的重新认识，各大指南也逐渐推荐放宽HbA1C达标的目标，并提出应根据实际情况为患者制定个体化的治疗。ADA、美国心脏病学会基金会(ACCF)和美国心脏协会(AHA)于2009年发表联合声明[11]，指出虽然强化降糖并未体现出明确的可降低CVD发生的益处，但无论是对微血管疾病还是大血管疾病，HbA1C<7%仍是当时T1DM、T2DM患者最为合理和推荐的降糖目标，并推荐个体化的治疗方案。随后，CDS指南(2010年版)[12]和IDF指南(2012年版)[13]也强调了应兼顾心血管获益和用药安全，将HbA1C放宽至7%，并强调血糖控制目标应个体化。糖尿病管理也从单纯关注'血糖'控制的理念逐渐转变为管理'患者'，开启了以患者为中心重新探索治疗安全性和个体化治疗的时代。此后'以患者为中心'根据患者的疾病特征制定个体化的管理策略一直贯穿整个糖尿病的治疗。
近期，瑞典隆德大学Leif Groop教授团队的研究成果则进一步推进了糖尿病患者的个体化治疗。该研究基于6项临床指标(发病年龄、BMI、HbA1C、β细胞功能、胰岛素抵抗和GADA)将糖尿病重新划分为5种类型[14]，其中不同类型糖尿病患者所使用的治疗方案不同，而且不同类型患者的并发症发生风险也不同，如严重胰岛素缺乏型糖尿病(SIDD)患者视网膜病变发生率更高，严重胰岛素抵抗型糖尿病(SIRD)患者发生慢性肾病和糖尿病肾病的风险及非酒精性脂肪肝的风险更高。这一糖尿病精细化分型为糖尿病并发症的危险分层和个体化治疗奠定了基石。基于此，未来的糖尿病治疗，亦可以患者为中心，根据各型的结局特征，优先选择瞄准并发症、改善结局的药物进行更加精准的治疗，这将会成为糖尿病治疗的新策略。
三、多重风险因素的综合管理
2008年，丹麦Steno-2研究[15]在平均随访7.8年后发现，综合管理控制血糖、血压、血脂等多重危险因素，能够显著降低T2DM患者心血管事件和全因死亡风险。这一研究结果提示综合防治糖尿病患者所并存的多重危险因素可以预防、控制、延缓心血管病变的发生和发展，显著降低心血管死亡率及全因死亡率，改善患者预后，特别是患者出现微量白蛋白尿时更应在其早期阶段进行及时有效的综合干预。这一时期的循证医学证据也将糖尿病的治疗带入了综合管理的时代，开始探讨最佳治疗方案、最佳治疗时机、针对合并症的治疗、平衡降糖的安全性和获益。而在2010年我国的CDS指南就已提出[12]，'对2型糖尿病基于循证医学证据的科学、合理的治疗策略应该是综合性的，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施'。2013年CDS指南[16]则是将中国2型糖尿病综合控制的目标进行了进一步的细化。
四、心血管结局研究带来指南的新变革—'强调心血管结局'
2007年，Nissen等[17]发表了1篇高质量的meta分析，将降糖药物的心血管安全问题推到了世人面前。2008年，美国食品药品监督管理局(FDA)作为监管机构，要求后续面世的新型降糖药物需进行心血管结局研究(CVOT)以评价药物的心血管安全性。迄今为止，已开展包括二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂、胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂三类新型降糖药物在内的十余项CVOT，令人惊喜的是这些研究不但证明了降糖药物的心血管安全性，而且还发现SGLT2抑制剂与部分GLP-1受体激动剂还具有心血管及肾脏保护作用[18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]。
1．新型降糖药物的心血管结局研究：
2013年，第一个以心血管安全性为主要终点的CVOT，即DPP-4抑制剂沙格列汀的SAVOR-TIMI53研究结果公布，从此拉开了降糖药物心血管安全性研究的大幕[18]。此后，其他几种DPP-4抑制剂的CVOT相继公布，结果显示，与安慰剂组相比DPP-4抑制剂不增加主要不良心血管事件(MACE)的风险，但均未显示心血管保护作用[19,20,21]。而另一类肠促胰素治疗药物GLP-1受体激动剂的CVOT结果却不尽相同，其中LEADER、SUSTAIN-6、REWIND和HARMONY研究显示，利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽和阿必鲁肽显著降低MACE风险[22,23,24,25]，而EXSCEL、ELIXA、PIONEER-6研究并未显示出心血管获益[26,27,28]。关于SGLT2抑制剂的CVOT，已完成的EMPA-REGOUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI58研究显示，SGLT2抑制剂能显著降低伴有多重心血管危险因素或合并CVD的T2DM患者MACE、心血管死亡或心衰住院的风险[29,30,31]。SGLT2抑制剂与部分GLP-1受体激动剂相比传统降糖药物，都能显著降低MACE发生风险[32]，其中SGLT2抑制剂能够更好地降低心血管死亡/心衰住院风险[33]、全因死亡率[32]，而GLP-1受体激动剂则降低心梗、卒中风险的能力更强[34]，可见两类药物在心血管结局方面各有所长。
而在肾脏事件的影响方面，有研究显示DPP-4抑制剂在一定程度具有改善尿蛋白的作用，但并未改善肾脏结局[21,35]。GLP-1受体激动剂CVOT肾脏结局(次要终点)显示GLP-1受体激动剂有一定的肾脏获益，但可能主要源于GLP-1类似物能减少糖尿病患者大量白蛋白尿[22,23,25,36]。SGLT2抑制剂的CVOT结果显示，使用SGLT2抑制剂可降低新发蛋白尿和新发大量蛋白尿的风险及增加蛋白尿逆转的可能性[30,31,37,38,39]。此外，SGLT2抑制剂具有延缓CKD进展作用。DECLARE-TIMI58研究次要终点显示，达格列净可使肾脏硬终点事件[eGFR下降40%至60 ml·min－1·(1.73 m2)－1，新发ESRD，因肾脏疾病死亡]风险减少47%[31]；EMPA-REG对肾脏结局的事后分析显示，恩格列净使肾脏复合终点事件减少39%[37]，CANVAS在探索性终点中显示卡格列净使肾脏复合终点事件减少40%[30,38]。近期，以肾脏结局(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡)为主要终点的CREDENCE研究结果显示，卡格列净降低了主要肾脏终点的发生风险30%[40]。目前，达格列净和恩格列净对CKD患者肾脏结局作用的研究也正在进行。虽然三类新型药物都能减少蛋白尿[41]，但如果考查肾脏硬终点事件则SGLT2抑制剂可能更优。以上CVOT结果的公布极大地促进了糖尿病治疗指南的更新，在继往'以患者为中心'的治疗基础之上，开创糖尿病患者心肾保护新时代，体现了'以心血管结局为导向'的药物治疗策略。
2．新版国内外主要指南的治疗策略：
中国2型糖尿病防治指南最新版为2017年版[42]，指南主要的更新如下：(1)更新了T2DM高血糖治疗路径，即进行生活方式干预后如果血糖控制不达标(HbA1C≥7.0%)，则进入下一步治疗；(2)在突出二甲双胍重要地位的基础上，将以往的一线、二线、三线和四线药物治疗，改为了单药治疗、二联治疗、三联治疗和胰岛素多次注射；(3)在口服降糖药部分新增了SGLT2抑制剂，由于当时SGLT2抑制剂等新型降糖药物在我国上市时间很短，且许多大型CVOT结果尚未公布，故指南只对其作用机制、降糖效力、低血糖风险、其他作用、不良反应作了详细说明。随着近两年新型降糖药物在中国循证医学证据和临床经验的积累及国内外糖尿病治疗指导性文件的更新，将为新一版CDS指南的撰写提供依据。
2019年版ADA指南[43]有关新型降糖药物的推荐更新如下：(1)对于有ASCVD的T2DM患者，可在降糖治疗中使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂；(2)对于有ASCVD并可能发生心衰的高危患者或已合并心衰的患者，首选SGLT2抑制剂；(3)对于伴有CKD的T2DM患者推荐使用能够延缓CKD进展或(和)CV事件发生风险的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂；(4)更新了注射药物强化降糖治疗路径，建议对于需要更有效注射药物治疗的患者，应在胰岛素前首选GLP-1受体激动剂。
2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期与心血管疾病指南延续了2019ADA指南中'关注结局'的治疗理念且更进一步。推荐首先应评估糖尿病患者的心血管风险，并以此为依据来选择降糖药物。对于合并ASCVD或属于高危/极高危CV风险，无论其HbA1C控制水平是否达标，均应使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂，其他情况的患者仍应首选二甲双胍[44]。同样基于最新的循证证据，刚刚发布的2020版ADA指南在2019版基础上更新了建议：对于明确有ASCVD或伴有CV高危因素、CKD或心衰的T2DM患者，无论HbA1C水平如何，推荐使用有明确心血管获益的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂作为降糖方案的一部分[45]。
随着越来越多临床研究和meta分析为SGLT2抑制剂/GLP-1受体激动剂在改善血糖控制的同时降低心血管风险的作用提供了越来越多的证据，也引起了其它领域的重视。2019年美国心脏病学会(ACC)和AHA联合发布的CVD一级预防指南[46]提出，T2DM合并CVD风险因素者考虑给予SGLT2抑制剂改善血糖控制和降低CVD风险。再一次提示我们临床上要将患者作为一个整体综合考量，而不只是关注患者所患疾病中的一个。
五、总结和展望
通过对糖尿病领域重要指南变迁之路的梳理，可以发现正是对临床新问题和新型治疗药物的探索，一步步促进了糖尿病治疗理念的变革，即从单纯的'控制血糖'到'以结局为导向'的治疗策略更加深入，而SGLT2抑制剂及部分GLP-1受体激动剂也因其明确的心血管或肾脏获益在各大指南中占据越来越重要的位置。近期公布的DAPA-HF研究更进一步显示，无论是否合并2型糖尿病，SGLT2抑制剂达格列净可显著降低心血管死亡或心衰恶化风险。目前，其他以心衰和肾脏病变事件为主要观察终点的临床研究正在进行中，届时将提供更丰富的证据，对多个领域指南的制定产生影响，开启糖尿病和心衰治疗领域的新纪元。
参考文献 （略）