疫苗有效性降低，是Delta惹得祸吗？
*仅供医学专业人士阅读参考
随着Delta变异株的持续肆虐，自今年6月起全球进入新一轮疫情高峰，即使是疫苗接种率很高的美国和以色列也出现了感染人数的再度攀升，引起全球恐慌。在此背景之下，“疫苗有效性（Vaccine effectiveness, VE）下降”成为热门议题，让人担忧的新冠病毒疫苗VE在真实世界的表现究竟如何？让我们从最新研究进展来一窥究竟：
真实世界研究证实：随Delta变异株的流行，新冠疫苗VE下降
2021年8月30日，美国疾病控制与预防中心（CDC）免疫实践咨询委员会（ACIP）针对是否需要强化接种疫苗发表讨论框架，通过对近期发表的多项真实世界研究加以分析，发现自今年3月Delta变异株在各国陆续出现并迅速传播以来，观察到了新冠疫苗VE的下降（图1）1。
图1 不同研究中疫苗VE随时间的变化趋势
CDC的讨论框架中还指出，在Delta变异株成为美国疫情的主要病毒株前，VE可达到87%甚至更高，而在Delta变异株出现后，针对感染或症状性疾病的VE则降至39%~84%，针对住院或重症的VE也降至75%~95%1（图2）。
图2 Delta变异株出现前后的VE
针对不同毒株的真实世界研究也发现，与Alpha变异株相比，针对Delta变异株的VE有一定程度的下降（图3）。
图3 Alpha变异株和Delta变异株的VE
VE下降，到底
是不是Delta变异株惹的祸？
虽然在真实世界中观察到Delta变异株流行后新冠疫苗VE的降低，但并不能由此轻易下“新冠疫苗VE的降低是由Delta导致”这一结论，其他多项因素均可能会影响到VE的评价，比如人群特征、免疫接种的时间、变异株的变化，两剂之间的间隔时间1等。
为进一步明确Delta变异株的影响，近期发表的多项研究，对Delta变异株流行前后VE下降的原因进行了探索：
2021年10月11日，Nature发表了一篇分析mRNA疫苗对目前16种流行变异株有效性的研究2，比较了mRNA疫苗接种后70天内的免疫应答，并评估了中和滴度PRNT50。研究结果显示，接种者血清在第二剂后随时间推移中和滴度逐渐降低，但仍高于单次接种后的血清中和滴度（图4）。那么主流的Delta变异株在各种变异株中的中和滴度是不是最低的呢？
研究对于疫苗免疫逃逸的排序显示，令人担忧的变异株（VOC, variant of concern）中，免疫逃逸程度从低到高为Alpha<Delta<Gamma<Beta，接种疫苗后Delta变异株的PRNT50高于Gamma、Beta变异株。这说明，对于疫苗，Delta变异株的免疫逃逸是有限的。根据该研究数据，对于Delta突变株，研究者预测疫苗能为多数接种者提供保护力，而与该变异株相关的突破感染增加更有可能与它的高传染性有关3-6。
图4 中和滴度（PRNT50）随时间的变化
2021年10月4日，《柳叶刀》上发表的一项针对美国超343万人的真实世界研究7，其显示，完全接种BNT162b2疫苗6个月内，预防COVID-19相关住院的有效性为90%（95%CI 89%-92%），预防SARS-CoV-2感染的总有效性为73%（95%CI 72%-74%），其中第一个月的有效性为88%，5个月后的有效性为47%。
从不同变异株来看，在完全接种疫苗后的1个月内，预防Delta变异株和其他变异株感染的VE估计值都很高，分别为93%和97%。在完全接种疫苗后4个月，针对Delta感染的VE下降至53%，针对其他变异株的疫苗VE下降至67%（图5）。不同变异株的VE下降无显著差异（P=0.30）。作者认为，疫苗预防感染效果的这一变化，主要由于其有效性本身减弱，并非由于Delta变异株的免疫逃逸。
图5 针对不同变异株SARS-CoV-2感染的预估VE
2021年9月30日发表了一篇预印本论文8，利用美国13个地区Delta变异株患病率从基本为零到近100%（2021.5.15-9.15）期间的开放数据，发现尽管Delta变异株逐步流行，但几乎所有地区的VE都保持相当高的水平，总体平均VE为0.841。按不同时间段来看，VE的值从5月中旬的0.9左右开始，到7月中旬下降到0.76左右，再到9月中旬回升到0.9左右（图6）。
在这段时间里，更年轻、更健康的人接种了疫苗，原则上这将提高疫苗的VE。这种影响完全可能与7月15日后VE上升有关。这一结果提示VE的变化似乎是由影响接种的人口因素驱动的，特别是与年龄分布有关的人口因素。作者根据这些数据分析，认为Delta变异株对VE的影响微乎其微。
图6 不同时间段的VE
那么导致VE下降的主要因素是什么？已有多项研究发现疫苗诱导的抗体水平随时间延长而下降。2021年9月17日的一篇预印本论文更是提供了VE下降与抗体水平下降之间联系的直接证据。研究显示新冠疫苗产生抗体滴度随时间的推移逐渐降低，而滴度的降低又与感染风险的增加相关。该项研究利用以色列大型非营利性健康维护组织（HMO）的数据9，对2021年1月-7月期间8,395例完整接种BNT162b2疫苗且进行IgG抗体水平检测的人群进行分析，旨在了解疫苗接种6个月后的有效性。
研究发现，完整接种人群的IgG抗体水平随时间的推移逐渐下降（接种1个月 vs 接种6个月：14008 vs 1411，P＜0.001）。而IgG水平与感染风险呈负相关，IgG血清水平<300 AU/ml者更易发生感染，具体来看IgG血清水平<150 AU/ml时，新冠病毒聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测阳性率为1.2%，IgG血清水平为150-299 AU/ml时，PCR阳性率为1.3%，而IgG血清水平在300-799 AU/ml时，PCR阳性率仅为0.2%。此外，排除年龄等因素的影响（首批接种疫苗者更可能年龄较大），首批接种者相较迟接种者感染CoVID-19的可能性高1.6倍。
应对之道：加强免疫，重振VE
虽然Delta变异株具有极高的传染性，也使得该毒株所到之处，均迅速成为主流。然而从近期的研究可以看出，Delta变异株对疫苗的免疫逃逸有限，并不是VE下降的主要原因。VE下降主要还是由于接种疫苗后随着时间的推移，疫苗诱导中和抗体衰减造成。因此通过加强针诱导抗体水平升高作为可能的应对之策，成为目前免疫策略研究的热点。mRNA疫苗、灭活疫苗都进行了加强针在各年龄层的临床试验10-12，研究显示，加强针能显著提高抗体水平，且安全耐受。
2021年10月21日，辉瑞和BioNTech发布了第一个接种第三剂COVID-19疫苗的临床试验的保护力数据。BNT162b2接种第三剂后的保护力高达95.6%，这一保护力主要是针对Delta突变株的13。
以色列2021年8月31日发布了加强针的真实世界研究数据也表明14，接种第3剂BNT162b2 mRNA疫苗加强针12天或更长时间后，与仅注射2剂相比，体内中和抗体水平提高10倍，确诊感染相对风险降低11.4倍，重症相对风险下降15.5倍。
小结
现有资料表明，Delta变异株对疫苗的免疫逃逸有限，并不是导致疫苗有效性下降的主要原因。VE下降更多源于疫苗产生的中和抗体随着时间推移的逐渐衰减，而加强针策略也被证实是应对Delta变异株的有效办法。随着冬季来临，还需要进一步推动疫苗接种全覆盖，并有序推动加强针接种。同时严格的公卫措施也必不可少。
目前新冠病毒大流行趋势仍然在持续，只要新冠病毒在蔓延，就可能大量复制及产生新的突变，所以仍需加强对新冠病毒突变的监测；此外加强针保护力的长期有效性，以及对不断涌现的新的突变株能否保持效力也需要持续关注。人类和新冠病毒的斗争仍然任重道远。