【诊疗方案】欧美2020年版《非结核分枝杆菌肺病临床实践指南》解读
作者：杨松 郭建琼 严晓峰 唐神结
单位：重庆市公共卫生医疗救治中心结核病研究室；陆军军医大学第一附属医院感染科；首都医科大学附属北京胸科医院北京市结核病胸部肿瘤研究所
引用本文: 杨松, 郭建琼, 严晓峰, 等. 欧美2020年版《非结核分枝杆菌肺病临床实践指南》解读 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(8) : 699-704. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210222-00115.
摘要
欧洲呼吸协会、欧洲临床微生物与感染性疾病协会、美国胸科协会和美国感染性疾病协会分别于2020年7月7日和8月14日将《非结核分枝杆菌肺病临床实践指南》发布于《欧洲呼吸杂志》和《临床感染杂志》，该指南分摘要、总结、非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）诊断标准、22个特殊PICO问题和31个推荐意见等四个部分，前三部分简单描述，第四部分重点阐述了每种NTM-PD治疗相关问题，然后提出推荐建议，最后根据证据级别进行了评论。每种NTM-PD的治疗包括方案选择及其包含的药品、药品使用频率和疗程等，以问题为中心进行阐述，虽然存在几个小的缺陷，但因该指南客观分析了大量循证医学证据，结果明确，结论准确，具有逻辑性和科学性强，简单易懂，可读性好，实用价值大等优点，是值得全球推广临床医师使用的一部好指南。
一、前言
该指南以临床常见的非囊性纤维化或人类免疫缺陷病毒阴性的鸟分枝杆菌复合群（Mycobacterium avium complex，MAC）、堪萨斯分枝杆菌、蟾分枝杆菌以及脓肿分枝杆菌等成年非结核分枝杆菌肺病（NTM pulmonary disease，NTM-PD）患者治疗为重点，围绕22个关键问题，利用WHO推荐的证据质量分级推荐强度系统（Grading of Recommendations Assessment，Development，and Evaluation，GRADE），详细列出了不同证据级别的推荐意见和建议，对于指导感染病和肺病诊治的医疗人员科学和合理地使用将发挥重要意义。
二、关于NTM-PD诊断标准和启动抗生素治疗的普遍性与特殊性辩证统一的问题
《2020年版欧美指南》沿袭了2007年ATS/IDSA指南关于NTM-PD的诊断标准［2］，其中临床标准包括临床肺部或全身症状；影像学标准包括胸部X片需具备肺部结节或空洞影，或高分辨率计算机断层成像伴有肺部多个小结节的支气管扩张表现；细菌学标准包括：排除其他疾病后，（1）至少两次不同时间获取的痰标本培养结果为阳性；或者（2）至少一次支气管肺泡灌洗液培养阳性；或者（3）经支气管或其他肺活检发现细菌学组织学特征（肉芽肿性炎症或抗酸杆菌阳性）和NTM培养阳性或活检显示细菌学组织特征，和一个或多个痰或支气管灌洗液NTM培养阳性。对于痰NTM阳性，同时又符合上述临床和影像学特点的患者的解释，需排除环境污染或非活动性NTM-PD可能，还需具备≥2次痰培养出同一种NTM菌种（或者脓肿分枝杆菌的亚种），理由是98%NTM-PD患者可出现≥2次培养阳性，而具有临床意义的MAC-PD患者仅出现一次痰培养阳性结果的可能性非常小。 对于痰NTM阳性，而无强有力的临床和放射学证据者，是否可确诊NTM-PD，指南中明确提出了不同菌种的致病性差异和需长期反复培养NTM阳性方可定论，如戈登分枝杆菌致病性较弱，需要多次反复培养阳性，以及具备显著的临床和肺部影像学特点的条件时，最后才能确诊戈登分枝杆菌肺病。而对于堪萨斯分枝杆菌仅一次培养阳性即可开始抗NTM治疗。指南进一步指出，即使分离出相同NTM菌种，因为致病性的地理异质性问题，即使满足NTM-PD诊断标准，也不可草率立即启动抗菌治疗，而应对不同NTM的致病性、抗生素治疗目标及其获益和潜在不良反应以及患者选择权的尊重等三方面进行认真地综合评估，该指南体现了NTM-PD治疗不仅涉及临床医师的医学问题，有助于患者利益最大化的伦理问题，而且隐藏着处理事物普遍性和特殊性的辩证统一的哲学问题。
三、临床重点关注的问题及其推荐
《2020年版欧美指南》重点对22个人群、干预、比较和结果（population，intervention，comparators，outcomes，PICO）问题进行了阐述，每个问题均有背景、推荐意见、证据概述、理由和实施方案等，并列出31条针对各种NTM-PD患者治疗的推荐建议，涉及具体方案及其药品、使用频率和疗程等问题的陈述。
（一）关于NTM-PD治疗的共性问题 1. PICO1对于NTM-PD患者是采用抗菌药品治疗还是继续追踪进展的证据（“观察等待”）呢？在回答中“符合NTM-PD诊断标准的患者，指南建议开始治疗而不是等待观察，尤其是痰涂片抗酸杆菌阳性和（或）空洞的肺病患者（条件性推荐，证据等级非常低）。然后进行了评论，即在决定是否启动抗生素治疗前，应基于临床、菌种和患者选择权的个体化原则，考虑抗生素的不良反应、获益的不确定性以及再感染（尤其针对结节/支气管扩张患者）进行讨论”。前半句是治疗，而不是等待；后半句是治疗获益的不确定性以及再感染，其在正文作了解释。基于目前缺乏的循证医学证据证明抗生素治疗可改善所有NTM-PD患者的生活质量或生存期，且并非所有痰分离出NTM或满足NTM-PD诊断标准的患者均会发生疾病进展，故临床医师和患者有必要共同讨论决定近期和远期的实施方案体现了符合伦理和谨慎的原则。第1个问题是临床医师首先需要解决的难题，也是决定抗菌治疗最重要的前提，既不能因延误治疗而导致病情加重，也不能因过治而引起诸多药品不良反应、诱发二重感染、加重患者经济或心理负担和增加社会成本等。 2. PICO2对于“NTM-PD患者是基于经验性治疗还是基于体外药物敏感试验（drug susceptibility test，DST）结果进行治疗？”，推荐中建议“基于DST优先选用大环内酯类和阿米卡星，而不是经验性治疗”。因为大环内酯类和阿米卡星是治疗大多数NTM的重要药品，此建议体现了治疗前DST的重要性，可避免治疗方案制定的盲目性和由此可能导致的治疗失败等疑惑。推荐中特别提到以利福平为核心药品治疗的堪萨斯分枝杆菌肺病患者［8］，同样需以利福平DST结果为前提，根据利福平敏感或耐药结果而制定相应的治疗方案，避免了经验性治疗的弊端。因此，笔者认为必须以可靠的DST为选药定方案的依据。 （二）关于MAC-PD的治疗 MAC在各大洲均为主要的菌种，其中的胞内分枝杆菌是我国北京地区最常见菌种，MAC也是NTM-PD、淋巴结病和播散性NTM病的主要菌种［8］，MAC-PD的治疗是临床医师经常面临的挑战，尤其面对病情严重复杂或大环内酯类耐药的MAC-PD患者，PICO3~9重点推荐了治疗大环内酯类敏感的MAC-PD患者的最佳药品及其方案中药品种类的优化组合，对大环内酯类耐药和病情严重患者的治疗也作出了推荐意见。 首先，PICO3、4和7回答了“大环内酯类敏感的MAC-PD患者使用含一种大环内酯类的三药组成方案治疗的必要性”，指南推荐“对于大环内酯类敏感的MAC-PD患者，《2020年版欧美指南》推荐包含一种大环内酯类的三药方案，而不是不包含一种大环内酯类的三药方案（强推荐，证据等级非常低）”。因为敏感的大环内酯类是MAC-PD治疗成功的一个预测因素，是治疗MAC-PD的疗效确切的药品［8］，相反不含大环内酯类的治疗方案显著降低痰培养转阴率和具有更高的病死率。同时再次确定了含大环内酯类的三药组合方案治疗MAC-PD的重要地位。PICO4关于“新诊断为大环内酯类敏感的MAC-PD患者，应使用包含以阿奇霉素为基础的方案还是包含以克拉霉素为基础的方案？”，实际给出了三个答案，即阿奇霉素或克拉霉素优选问题、方案中药品种类和疗程问题。首先明确“阿奇霉素优于克拉霉素（条件性推荐，证据等级非常低）”，然后给出了充分的理由，即“前者有更好的耐受性，较少的药物相互作用，较低的药量，每日单次给药和与克拉霉素相同的疗效”。最后补充了备选条件，即当阿奇霉素不可及或不能耐受时，克拉霉素可作为替代药品。关于治疗敏感MAC-PD患者的药品组合方案，《2020年版欧美指南》略不同于ATS/IDSA临床指南（2007），前者在优选阿奇霉素基础之上的三联疗法，弥补了后者的模糊性和不足之处，后者仅表述为一种大环内酯类（克拉霉素或阿奇霉素）、乙胺丁醇和利福平三药组合［2］。限于患者可能出现的多种原因，临床上是否可使用含大环内脂类的2药方案或单用大环内酯类治疗MAC-PD呢？《2020年版欧美指南》否认了2药方案，避免单用大环内酯类指南中未另述。治疗MAC-PD首先考虑的问题是预防大环内酯类的耐药性产生，虽然乙胺丁醇是预防大环内酯类耐药的最佳合并用药，但指南中提到加入利福霉索类对于降低大环内酯类耐药率较低，虽然没有明确的试验证明，但可加入文中，供读者参考。Marras等［9］认为，考虑到MAC对大环内酯类耐药菌株的出现，应避免应用单一大环内酯类治疗。日本结核学会制定的治疗成人MAC-PD化疗的标准方案为利福平、乙胺丁醇和克拉霉素3药联合方案，如果必要，甚至可将链霉素或卡那霉素（kanamycin，Km）加入上述方案中［10］。 关于是否使用氨基糖苷类问题，PICO5和6分别进行了回答，即“虽然《2020年版欧美指南》不建议使用吸入阿米卡星或阿米卡星脂质体吸入性混悬液（amikacin liposome inhalation suspension，ALIS）作为初始治疗方案的一部分（条件性推荐，证据等级非常低），但对于具有空洞或广泛/严重的支气管扩张或大环内酯类耐药的MAC-PD患者，建议将肠外阿米卡星或链霉素纳入初始治疗方案中（条件性推荐，中等证据级别）”是利大于弊，且疗程最好选择2~3个月。而且对于治疗失败的MAC-PD患者，建议方案中加入ALIS（强推荐，中等证据级别）。ALIS使用的理由是：巨噬细胞为NTM的寄居场所，ALIS增加了巨噬细胞对阿米卡星的摄取；ALIS可穿透生物膜；ALIS限制阿米卡星全身暴露引起的不良反应。Olivier等［11］对难治性NTM-PD的2期随机临床试验研究结果表明，ALIS加入后痰培养阴转率和6 min步行距离均得到提高。Griffith等［12］在3期前瞻性开放性随机研究中进一步评价ALIS治疗难治性MAC-PD患者的6个月的疗效，取得了显著的培养阴转［加入ALIS组的培养阴转率为29.0%（65/223），而对照组阴转率为8.9%（10/112）］，而且未增加严重不良事件发生率。故ALIS成为美国FDA批准的治疗难治性MAC-PD的首个药品［13］。 PICO问题8和9分别回答了“大环内酯类敏感的MAC-PD患者的疗程和采用每日疗法还是每周3次疗法问题”，“三联疗法应在培养转阴后额外持续使用12个月”仍旧采用2007年指南［2］的推荐意见，原因是目前研究结果仍缺乏最佳疗程的证据。根据病情严重程度和影像学分类的不同而分别采用每日或每周3次疗法，病情轻如无空洞的结节或伴支气管扩张的大环内酯类敏感的MAC-PD患者可采用每周3次方案（条件性推荐，证据等级非常低），而对于病情严重的如伴有空洞或者广泛的结节支气管扩张型大环内酯类敏感的MAC-PD患者，建议每日疗法（条件性推荐，证据等级非常低）。指南中强调了间歇疗法的诸多优点，具有与每日疗法具有相似的痰培养转阴率，比每日疗法耐受性更好，并未发生大环内酯类耐药［7］，日本一项研究还发现间歇疗法可有效预防MAC-PD患者治疗成功后的复发［14］，一项来自韩国的队列研究显示，与每日疗法比较，每周3次的间歇疗法治疗既往已经治疗过的非空洞的结节支气管扩张型MAC-PD患者取得高的痰培养转阴率（82%比81%，P=0.999），再次支持间歇治疗可用于对大环内酯类敏感的非空洞的结节/支气管扩张型MAC-PD患者的治疗［15］。 总之，治疗非囊性纤维化和HIV阴性和大环内酯类敏感的成年MAC-PD患者的方案以阿奇霉素为优选，克拉霉素为次选，联合利福平和乙胺丁醇的三联疗法，根据临床和影像学特点分别采用每周3次或每日疗法，疗程至少痰培养阴转后12个月。肠外使用阿米卡星或链霉素注射剂可用于伴有空洞或广泛/严重的支气管扩张或大环内酯类耐药的MAC-PD患者，ALIS可加入治疗失败的MAC-PD患者的治疗方案中，疗程均为2~3个月。 （三）关于堪萨斯分枝杆菌肺病的治疗 堪萨斯分枝杆菌病在美国仅次于MAC病，居第2位，在欧洲、亚洲和非洲也常见，是我国上海的最常见NTM病［8］，PICO10回答了“利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺病患者，应使用含异烟肼方案还是含大环内酯类方案治疗呢？”这一难题，答案是基于“大环内酯类体外抗堪萨斯分枝杆菌的活性和2项临床试验研究结果，即当克拉霉素替代异烟肼和联用利福平及乙胺丁醇的疗效均较好”，故“含异烟肼或大环内酯类，加上利福平和乙胺丁醇的方案（条件性推荐，证据等级非常低）”可行。 PICO11和12分别澄清了“将肠外阿米卡星或链霉素或一种氟喹诺酮类（fluoroquinolones，FQ）纳入治疗利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺病患者的方案中是否必要”的疑惑。2020年版欧美指南建议均不常规将肠外阿米卡星或链霉素用于治疗堪萨斯肺病的治疗（强推荐，证据等级非常低），因为含异烟肼或一种大环内酯类、利福平和乙胺丁醇的3种口服药品方案治疗堪萨斯肺病患者可取得较高而持久的培养阴转率和治疗成功率，而非口服使用的阿米卡星或链霉素的不良反应发生风险较高，除非不能使用含利福平的方案或者出现严重疾病。对于是否受益FQ的问题，指南中强调如无利福平耐药，不能将含FQ替代含异烟肼或一种大环内酯类、利福平和乙胺丁醇的3药口服方案，除非利福平耐药或对其他一线抗生素不能耐受时可将莫西沙星等FQ纳入组成二线治疗方案（条件性推荐，证据等级非常低），证据虽然不充分，推测含乙胺丁醇、阿奇霉素和FQ的方案也可能会导致治疗成功。 PICO13和14分别回答了“利福平敏感的堪萨斯分枝杆菌肺病患者在何种情况下选择每周3次或每日治疗方案以及疗程问题”，与MAC-PD治疗方案略为不同的是，对于非空洞的结节/支气管扩张型堪萨斯分枝杆菌肺病患者，既可采用利福平、乙胺丁醇和大环内酯类3药每日疗法或每周3次疗法（条件性推荐，证据等级非常低），但对于空洞型堪萨斯分枝杆菌肺病患者，采用利福平、乙胺丁醇和大环内酯类为基础的方案治疗，2020年版指南建议采用利福平、乙胺丁醇和大环内酯类为基础的3药每日疗法（条件性推荐，证据等级非常低），同时强调对于所有采用异烟肼、乙胺丁醇和利福平3药方案治疗的堪萨斯分枝杆菌肺病患者也建议每日疗法（条件性推荐，证据等级非常低）。为增加依从性，是否采用每周3次的间歇疗法有待新证据支持。由于目前仍没有证据表明≥12个月的疗程能够避免复发，因此，堪萨斯分枝杆菌肺病仍采用固定的12个月疗程，而不是痰培养转阴后再继续治疗12个月［2，5］，可见2020年版欧美指南根据科学证据缩短了疗程。 总之，治疗非囊性纤维化和HIV阴性和利福平敏感的成年堪萨斯分枝杆菌肺病患者，可采用含异烟肼或者一种大环内酯类、利福平和乙胺丁醇3药口服方案治疗12个月。对于非空洞的结节/支气管扩张型堪萨斯分枝杆菌肺病患者，既可采用利福平、乙胺丁醇和大环内酯类3药每日疗法或每周3次疗法，但对于空洞型堪萨斯分枝杆菌肺病患者，采用利福平、乙胺丁醇和大环内酯类为基础的3药方案以及所有采用异烟肼、乙胺丁醇和利福平3药方案治疗的堪萨斯分枝杆菌肺病患者均建议每日疗法。 （四）关于蟾分枝杆菌肺病的治疗 蟾分枝杆菌广泛分布于水、土壤、自来水系统及淋浴喷头，为加拿大、英国以及欧洲其他地区引起NTM病的第2位常见原因［8］。PICO15~18提出了蟾分枝杆菌肺病患者治疗中的4个关键问题，笔者认为，首先需要解决的是问题“蟾分枝杆菌肺病患者是否需立即治疗？”，在PICO17的评论中述及，即“考虑该病的病死率高，除非有令人信服的相反证据，否则应积极治疗蟾分枝杆菌肺病患者”。然后指南相继回答了其他问题，即“最佳方案可选几种药品？”，如同治疗堪萨斯分枝杆菌肺病或MAC-PD一样，“是否可将FQ、大环内酯类、阿米卡星或链霉素加入方案中及加入的时机？”以及“大于12个月疗程是否获益更大”等。鉴于单独使用利福平或乙胺丁醇或者利福平和乙胺丁醇两药联用均无体外抗蟾分枝杆菌活性，而大环内酯类和FQ均具有抗蟾分枝杆菌活性，以及莫西沙星或者克拉霉素分别联合利福平和乙胺丁醇的治疗成功率无差异，故《2020年版欧美指南》做出了“条件性推荐将莫西沙星或大环内酯类纳入利福平和乙胺丁醇等至少3种药品的方案中”，指南明确指出2药方案不可取的原因是治疗失败风险较大。PICO16最后一句话“但是，由于莫西沙星无法普及，同时缺乏其他FQ药品使用的试验证据”，因此选择该类药品的时候需要慎重考虑。PICO17委员会还基于临床经验对于肠外营养的普遍接受性和可行性，可能出现的代价和毒性做出了评估。阿米卡星仅用于空洞或广泛/严重支气管扩张型蟾分枝杆菌肺病患者，但仅为条件性推荐，缺乏中高级别证据的支持。最后指南明确了蟾分枝杆菌肺病患者的疗程及延长疗程即“至少培养转阴后12个月”的理由是“疗程延长的疗效可改善，延长疗程获益超过因延长治疗相关的不良事件引起的风险”。基本与我国2020年版指南相似，但未提及利福布丁、利奈唑胺的治疗选择［8］。 总之，对于轻中度［8］，即无空洞、病灶范围局限和临床症状较轻的蟾分枝杆菌肺病患者的治疗，可选用利福平和乙胺丁醇联用莫西沙星或一种大环内酯类药品的3联疗法，疗程至少培养转阴后12个月。而对于重度［8］即伴有空洞或广泛/严重支气管扩张型蟾分枝杆菌肺病患者的治疗，可选利福平、乙胺丁醇和阿米卡星联用莫西沙星或一种大环内酯类药品的4联疗法，疗程同前者。但以上疗法的选择均需要深入研究和寻找更多证据支持。 （五）关于脓肿分枝杆菌肺病的治疗 虽然脓肿分枝杆菌的全球分布差异较大，仍然是仅次于MAC的致病菌种，我国也是如此。而且该菌种属于快速生长菌群，存在人传人现象，存在致命性感染，而且选择的抗生素价格昂贵、不良反应多，尤其耐药患者治疗难度大，成为研究热点［8］，故应更加重视此病的规范化治疗，其中涉及PICO19-21三个问题，焦点是关于“敏感的、耐多药的脓肿分枝杆菌肺病患者如何选短程还是长程方案的问题”。2020年版欧美指南强烈推荐“含一种大环内酯类的耐多药治疗方案”用于敏感脓肿分枝杆菌肺病患者的治疗，对于耐药患者，仍条件性推荐使用一种大环内酯类药品，给出的解释是“虽然大环内酯类不算一种有效药品，但因它具有免疫调节特效”而可纳入耐多药治疗方案中。遗憾的是，至于耐多药方案中可供选择的抗生素未提及，仅简述了方案中有效药品数量的专家意见，即PICO20中提到“治疗初始阶段包含至少3种有效药品”，紧接着进行了简单的观点罗列，即基于“脓肿分枝杆菌肺病通常病情严重，脓肿分枝杆菌体外DST的多变性和局限性、治疗中潜在的获得性耐药产生和脓肿分枝杆菌肺病的病情快速进展等”的几点考虑。最后PICO21，《2020年版欧美指南》就疗程选择问题给出了模棱两可的无奈提法，即“短程或长程均可”，因为脓肿分枝杆菌肺病的最佳疗程目前仍不清楚，无法达成共识，可获得的前瞻性对照研究的证据缺乏。故《2020年版欧美指南》最后建议，此类患者的治疗尽量咨询相关专家。笔者认为，我国2020年版NTM病诊治指南就该病的治疗进行详细的推荐，故可供基层医师参考。 总之，脓肿分枝杆菌肺病的治疗有效药品选择、方案和疗程的制定未明确，以上问题可参考我国2020年版NTM病诊治指南、咨询结核和感染领域的临床专家、合理依赖体外DST结果选药、效仿其他NTM-PD疗程选择等经验性治疗探索，而其精准治疗策略的制定有待于进一步循证医学证据予以完善。 （六）关于NTM肺病的外科手术治疗问题 《2020年版欧美指南》在最后一个PICO22中述及了NTM-PD患者的外科手术治疗的地位、必要性和适应证等。比较慎重选择外科手术，其地位仅为辅助性治疗；治疗对象较局限，即“某些选择性NTM-PD患者”，如“药物治疗失败、空洞型、分离出耐药菌株或并发咯血或严重支气管扩张症等并发症者”；符合伦理患者利益最大化原则，即指南中提到“术前必须权衡手术利弊”；手术条件是“由有分枝杆菌病外科手术经验的外科医师进行手术”。 总之，《2020年版欧美指南》重点对22个PICO问题，分别从每个问题的背景、推荐意见、证据概述、理由和实施方案等进行了阐述，提出31条涉及方案及其药品、使用频率和疗程等问题的推荐建议，观点明确，逻辑性和科学性强，简单易懂易记，可读性好，对于NTM-PD的治疗有较大的实用价值，值得全球临床医师推广使用。临床医师首先需要明确某种NTM-PD患者是否具有治疗的必要性的矛盾问题，基于医学伦理、科学性、现实性、普遍性和特殊性等辩证唯物主义既对立又统一的哲学思想和方法学，从患者、细菌和药品等疾病流行防控的三角关系权衡利弊，最终达到患者利益最大化的目标。具体治疗措施可见各种NTM-PD的总结中。 但是，《2020年版欧美指南》尚存在以下几个不足，（1）强推荐建议太少，仅4条，其余16条均为条件性推荐；（2）证据等级普遍偏低，中等证据级别仅2条，其余28条为证据等级非常低；（3）治疗药品的安全性、有效性、具体用法与用量等未明确；（4）治疗对象介绍局限，未提及其他NTM-PD的治疗，如玛尔摩分枝杆菌肺病、杏林分枝杆菌肺病等；（5）未提及肺外NTM疾病的治疗；（6）未提及患者特殊情况如药品过敏反应、合并肝肾功能障碍、免疫功能抑制、药品相互作用等的处理；（7）简单提及疗效监测，但不具体。正如《2020年版欧美指南》最后提及的研究缺口和优先研究领域涉及新药、新方案、短程、耐受性良好方案的研究，强调患者生活质量的重要性和细菌学评估的临床试验研究等，分别采取临床、影像和细菌学反应来确定患者的治疗反应，同时进行不良反应的监测以及治疗性药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）等。
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