Nat Medicine：首次发现！遗传基因或会驱动癌症扩散！

有时候癌症会体内停留不动，但通常情况下其都会发生转移，扩散到机体新的位点，长期以来，科学家们一直怀疑，肿瘤内部所产生的遗传突变会驱动潜在恶性事件的发生；近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自洛克菲勒大学等机构的科学家们通过研究首次发现，机体中已经存在的遗传特性或会促进癌症的转移；研究者表示，个体从出生就携带在基因中的单个基因的差异或能改变黑色素瘤的进展，这些遗传性的变异或许会对其它类型的癌症产生相同的效应。

图片来源：Elizabeth and Vincent Meyer Laboratory of Systems Cancer Biology at The Rockefeller University

本文研究结果或能帮助研究人员揭示癌症转移的分子机制，同时更好地理解个体的癌症风险从而更好地指导疗法决策。当癌细胞逃脱原始组织在其它位点建立新的肿瘤时就会诱发癌症转移，这是一种引发大多数癌细胞死亡的现象，研究人员推测，因正常细胞内部突变所产生的癌细胞或会在突变后获得“旅行”的能力，但经过几十年的研究后，研究人员并未发现一种能促进癌症发生转移的基因改变。

此前研究中研究人员发现了一种名为APOE的基因，在任何癌症出现前其存在于机体所有细胞的DNA中，该基因会影响黑色素瘤的扩散，其所产生的蛋白质能干预癌细胞转移所利用的一系列过程，比如形成血管、深入生长到健康组织中、以及抵抗肿瘤免疫细胞的攻击，在人类机体中，APOE基因有三种不同的版本：ApoE2、ApoE 3和ApoE 4，研究者推测，这些突变体或能帮助解释为何在不同人群中黑色素瘤的进展并不相同。

研究者表示，携带ApoE 4基因的小鼠机体中肿瘤长地最小，扩散地也最慢；深入研究后他们发现，ApoE 4是ApoE基因在增强机体抵御肿瘤细胞免疫反应中最有效的版本，与携带其它突变的动物而言，携带ApoE 4的小鼠机体中往往有大量的抵御肿瘤的T细胞会被招募到黑色素瘤肿瘤中，而且其血液产生也减少了。因此，ApoE变异所产生的影响在于其调节机体免疫系统攻击方式的不同。

来自300多名黑色素瘤患者的遗传数据重复了上述小鼠实验，结果表明，平均而言，携带ApoE4的个体存活时间最常，而携带ApoE2的个体存活时间最短，因此临床医生就能通过观察患者机体的遗传特性来评估其癌症进展所带来的风险。这或许也会影响患者的治疗过程，黑色素瘤患者有时会接受治疗，从而增强机体抵御癌症的免疫系统功能，研究者指出，携带ApoE4的患者对免疫增强疗法的反应最好。

同样地，研究者还发现，一种能增加ApoE产生的实验性化合物—RGX-104能够帮助携带ApoE4的小鼠更好地抵御肿瘤，目前该化合物正处于临床试验阶段；后期研究人员还将进一步研究来确定如何优化携带其它ApoE突变体患者的疗法，比如，ApoE2与癌症转移风险增加有关，截至目前的研究证据表明，ApoE3的转移抑制能力介于其它两种之间，因此研究人员就要寻找到遗传信息会让其面临生存风险的患者，从而为其制定有效的治疗方法。

本文研究结果或许还能应用于其它疾病的研究，比如，有研究就发现，ApoE的突变会诱发阿尔兹海默病的发生，ApoE4则会加重患者神经变性疾病的风险，而并不是抑制癌症的进展。目前研究人员并不清楚ApoE在阿尔兹海默病发病过程中扮演的关键角色，但研究者相信后期通过他们更为深入的研究或能阐明ApoE与癌症发生之间的神秘关联。

原始出处：

Ostendorf, B.N., Bilanovic, J., Adaku, N. et al. Common germline variants of the human APOE gene modulate melanoma progression and survival. Nat Med (2020).