老药焕新生，抗病毒药物利巴韦林 OUT 了吗？
作者介绍：赵德育 教授
主任医师，教授，医学博士，博士生导师。现任南京医科大学附属南京儿童医院内科主任兼呼吸科主任，南京医科大学儿内科教研室主任。中华医学会儿科分会第 14，15，16 届呼吸学组委员、儿童「间质性疾病协作组」副组长、「少见疾病协作组」副组长。江苏省医学会第八届儿科分会委员，第 7、8 届呼吸学组组长。南京医学会第 11 届，12 届儿科分会主任委员、南京市变态反应分会副主任委员。第 15 届《中华儿科杂志》编委, 南京医学会结核与呼吸专科分会委员。卫生部合理用药专家委员会儿童用药专家组专家。《临床儿科杂志》编委，《儿科药学杂志》编委,《中国实用儿科杂志》编委。主持并完成了多项包括国家自然基金在内的课题。曾获得省卫生厅新技术引进 4 项、市科技进步三等奖及市卫生局新技术引进一等奖等奖项。主要研究方向是儿科呼吸。
为什么需要应用抗病毒药物？
病毒复制带来哪些危害？
在大自然中，存在着许许多多致病病毒。这些病毒太小了，以至于无法自行繁殖，需要通过感染动物或人体的「活细胞」，利用细胞所含有的物质复制下一代。
面对病毒的复制，人类也并非束手待毙，如果复制超过了一定限度，就会触发人体的免疫系统，作为「人体警察」，免疫系统在发现了病毒这种外来物体后，会在短时间内调动身体内的各种免疫细胞，清除病毒。
但在免疫系统启动前，病毒感染仍会给人体带来一定危害。其一，病毒的快速复制可能影响人体重要器官的功能，即使是轻微的上呼吸道感染，如果蔓延到心脏、脑部、肺部时，也可能导致爆发性心肌炎，病毒性脑炎等严重疾病，大大影响痊愈以后的生活质量。其二，在触发人体自身免疫前，病毒感染会带来很多不适症状，如流涕、咽痛、乏力、头晕等，影响生活质量，孩子更会因为难以表达不适，出现拒绝饮食、哭闹等表现，让人心焦不已。其三，部分病毒感染后还会潜伏在人体中，一旦人体因为疲劳、患病等出现免疫力降低的情况，就开始「兴风作浪」，例如水痘-带状疱疹病毒在感染后，有部分可能潜伏在人体的神经节中，日后引起疼痛无比的带状疱疹。
抗病毒，利巴韦林有什么作用？
在与病毒抗争的数百年间，聪明的人类发明了一些抗病毒药物，这些药物可以在人体免疫系统发挥功能前，抑制病毒的复制，降低带来严重不适和并发症的风险，利巴韦林就是其中的典型代表。
利巴韦林，又被称为病毒唑，在上世纪 70 年代被研发成功，药物进入被病毒感染的细胞后，代谢产物可以作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，暂时阻止鸟苷酸合成途径，阻断病毒复制与传播。在上世纪 80 年代，利巴韦林登陆我国。那段时间，利巴韦林可谓风光无限，作为一种广谱核苷类抗病毒药物，被广泛用于多种病毒感染性疾病，如病毒性上呼吸道感染、皮肤疱疹病毒感染、病毒性肺炎和支气管炎、丙型肝炎 [2] 的治疗中，发挥了重要的作用。
阴云来袭，利巴韦林为何应用渐少？
利巴韦林，常见副作用是什么？
您可能要问了，既然有如此长的应用历史，为什么利巴韦林在近年的应用逐渐少了？这要从利巴韦林口服治疗的副作用说起。
利巴韦林最主要的副作用 [3] 是溶血性贫血，在口服治疗后最初 1～2 周内，患者可能出现血红蛋白下降。此外，常见的全身不良反应还包括：疲倦、头痛、虚弱、乏力、胸痛、发热、寒战、流感症状等。有病例报道还指出，超剂量应用还可能引起危险的心肌损害 [4]。
如何让用药获益大于风险？
此时，摆在我们面前的问题就是：符合适应证的病毒感染患者，是否需要应用利巴韦林？应用药物的获益是否大于风险？
前文已经提及，在免疫系统启动前，病毒的感染可能带来很多问题，此时早期应用抗病毒药物可以降低病毒复制速度，减少其带来的危害和并发症风险，为免疫系统发挥作用赢得时间，并且降低免疫系统负担，保持身体持续较强的免疫力。
既然获益明确存在，那么如何才能尽可能降低利巴韦林的不良反应、尤其是严重不良反应风险，使得用药获益＞风险。给药时间和用药途径是我们最需要关注的内容。
分析用药途径则可以发现，口服或静脉给药后，利巴韦林的代谢产物——利巴韦林单磷酸消除半衰期长达 24 小时 [4]，能够滞留在红细胞内，半衰期长达 40 天 [5]，持续发挥作用，导致贫血等不良反应。此外，口服给药后，达到呼吸道表面的药物浓度很低，容易出现「大炮打蚊子」的现象。国内学者的研究也提示，利巴韦林的不良反应多发生于肌肉注射、静脉注射和口服后。静脉注射引起的不良反应中，利巴韦林浓度＞1 mg/ml 的超半数 [6]。
目前在国内，针对呼吸道疾病，利巴韦林的给药时间很少超过 7 天，正规使用的不良反应相对少见。但「谈虎色变」使得利巴韦林的应用遇冷。
用对给药方式和装置，
利巴韦林仍是抗病毒的安全老药
用对给药方式
给药途径是利巴韦林影响不良反应风险的重要因素，为了避免口服，静脉给药的不良反应，科学家们开发了针对呼吸道感染的雾化吸入给药方式。与口服给药相比，雾化吸入本身具有局部药物浓度高、全身毒副作用低、对肝肾等重要脏器影响小、治疗费用低和用药起效时间短等优势 [5]，可免除因打针、吃药所引起的疼痛或服药困难，更适合儿童。
雾化吸入的给药方式，使 70% 的利巴韦林直接分布在呼吸道表面，直达口咽、鼻咽等感染的「主战场」，局部浓度高而全身浓度低，抑制作用起效迅速，而药物半衰期仅 2 小时，造成不良反应的风险较低，更有助于避免严重副作用风险 [7]。国外学者 [8] 发现，流感儿童疾病早期利用利巴韦林雾化吸入治疗，明显改善了患儿的发热等症状，而对呼吸、脉搏、咳嗽及意识水平几乎无影响。
大家都知道，抛开剂量无法谈毒性。国内学者的研究 [5] 发现，在取得相似疗效、临床症状控制、缩短病程的前提下，雾化吸入所需的利巴韦林剂量远低于口服治疗，以平均体重为 20 公斤的儿童为例，雾化吸入每日剂量仅为 9.2 mg，口服剂量则高达每天 300 mg。也就是说，利巴韦林气雾剂每日总剂量仅为口服剂量的 1/30，不良反应风险明显更低。
用对装置
需要指出的是，雾化吸入也并非完美给药手段，药物辅料、防腐剂对黏膜的刺激作用，不稳定的给药剂量都可能影响最终疗效，相关给药装置也在不断研发中。
目前常用的雾化吸入设备有气雾剂和喷雾剂两种，在五个不同使用维度均有差异。①抛射剂。气雾剂以环保四氟乙烷作为抛射剂，气雾剂喷出后辅料瞬间气化，只留下药物发挥药效。喷雾剂不含抛射剂，药物与辅料一同喷出，会沿鼻腔或口腔流下，患者可能感觉不适。②药物颗粒均匀度。气雾剂 90% 药物颗粒均 <9 µm，颗粒细小，更易吸收。喷雾剂颗粒多为 10～50 µm, 颗粒相对较大，难以吸收。③定量阀门。气雾剂使用定量阀门，保证每一喷药物含量为 0.5 mg。喷雾剂为非定量喷雾泵，每一喷药物含量不均匀，高则可能导致药物过量，低则可能导致无效用药。④防腐剂。气雾剂自带气室，不和大气接触，不易污染，无需使用防腐剂。喷雾剂与大气直接接触，易受污染，必须使用防腐剂。⑤使用舒适度。气雾剂喷出后辅料瞬间气化，对黏膜无刺激性。喷雾剂喷出后液体有流动性，感觉苦涩的同时，含防腐剂的辅料还对黏膜产生一定刺激性。
由此可见，对于利巴韦林，气雾剂剂型是优选的降低不良反应风险的剂型。上海交通大学医学院附属新华医院的随机、对照、双盲研究 [9] 提示，手足口病患儿应用利巴韦林气雾剂后，无头晕、呕吐等不良反应发生，外周血三系指标均无明显下降，安全性与安慰剂一致。
综上所述，作为经典抗病毒老药，用对利巴韦林的给药途径和装置可以增加有效治疗浓度，降低不良反应风险，并通过抑制病毒复制降低转为重症或出现并发症的风险。并未「OUT」的利巴韦林气雾剂具有用药剂量少、药物半衰期短、局部有效浓度高、治疗有效率高的「双高双低」优势，是值得临床优选的利巴韦林剂型。
参考文献
1.国家卫生健康委办公厅, 国家中医药管理局办公室新型冠状病毒肺炎诊疗方案. （试行第八版）.
http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-08/19/content_5535757.htm
2.刘颖, 魏春燕, 沈超, 等. 利巴韦林用于病毒感染性疾病国内外文献分析. 中国药业. 2020, 29(9): 1-6.
3.国家药品管理局. 国食药监注 [2006]69 号. 关于修订利巴韦林颗粒剂说明书的通知.
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypshmshxdgg/20060221010101401.html
4.段秀芳, 唐珺. 超剂量应用利巴韦林致小儿急性心肌损害. 临床误诊误治, 2002,15(1): 69-69.
5.曹兰芳, 陈培丽, 王立波, 等. 利巴韦林气雾剂治疗小儿上呼吸道病毒性感染的多中心临床观察. 临床儿科杂志, 2006, 24(6):525-528.
6.李延鸿，许启荣，李 祥，等. 利巴韦林的药学监护. 现代食品与药品杂志, 2016,16(6): 9-12.
7.丁国华. 利巴韦林制剂研究及临床评价. 药物实践杂志, 1999, 17(4):210-211.
8.Rodriguez WJ, Hall CB, Welliver R, et al. Efficacy and safety of aerosolized ribavirin in young children hospitalized with influenza : a double_ blind, muticenter, placebo controlled trial. J Pediatr, 1994, 125(1): 129-135.
9.张会平, 王丽, 钱继红, 等. 利巴韦林气雾剂治疗小儿手足口病的有效性和安全性研究. 中国当代儿科杂志, 2014, 016(003):272-276.