DPP-4抑制剂遭重创，降糖药市场要变天？

FDA 4月5日针对沙格列汀（阿斯利康）和阿格列汀（武田）这两款DPP-4抑制剂发布了新的安全警告信息，要求在含有这两种成分药物的药品标签中添加“可能会导致心衰风险增高”的安全警示内容。具体信息如下：

FDA安全审查发现，含有沙格列汀和阿格列汀的口服降糖药可能会增加2型糖尿病患者的心衰风险，尤其是那些具有心脏病和肾脏疾病病史的2型糖尿病患者。由于心衰会导致心脏泵血不足而威胁患者生命，FDA在这类药物的药品标签中均添加了新的安全警示信息。

沙格列汀和阿格列汀属于DPP-4抑制剂类降糖药，被批准与饮食控制和运动联用治疗2型糖尿病。目前已上市的含有沙格列汀和阿格列汀的药物包括：

商品名	活性成分
Onglyza	沙格列汀
Kombiglyze XR	沙格列汀/二甲双胍
Nesina	阿格列汀
Kazano	阿格列汀/二甲双胍
Oseni	阿格列汀/吡格列酮

FDA是在评估了两项在伴有心脏问题的糖尿病患者中开展的大型临床研究后做出的上述决定。这两项研究结果都显示，接受含有沙格列汀或阿格列汀成分降糖药物的患者，因心衰导致住院的患者数量都高于安慰剂。沙格列汀相关研究中，给药组和安慰剂组心衰住院风险分别为3.5% vs 2.8%，风险因素包括心衰和肾脏损伤病史。阿格列汀相关研究中，给药组和安慰剂组心衰住院风险分别为3.9%和3.3%。2015年4月举行的内分泌及代谢疾病药物咨询委员会也对这两项研究的结果进行过讨论。

这已经是DPP-4抑制剂在不到一年时间内第2次遭遇FDA安全警告。去年8月28日，FDA曾给所有DPP-4抑制剂新增了“可能会诱发严重或致残性关节痛”的安全警示内容。由于糖尿病属于长期用药的慢性病，医生和患者对长期心血管安全性以及获益的要求越来越高，沙格列汀和阿格列汀此次被警示具有心衰增高的风险无疑会令其市场前景蒙上阴影。尽管西格列汀（默沙东）、维格列汀（诺华）、利格列汀（礼来/BI）等DPP-4抑制剂此次未被FDA点名，但作为同类药物也难免会遭受池鱼之殃。

如果说以上推测纯属有罪推定，那么第98届内分泌学会年会（ENDO2016）4月6日公布的一项研究结果则是利拉鲁肽把市场进攻的矛头直接对准DPP-4抑制剂老大西格列汀，也让DPP-4抑制剂的境遇雪上加霜。

这项代号为LIRA-SWITCH的双盲研究由诺和诺德资助，共纳入407例既往接受稳定剂量西格列汀+二甲双胍（每天100mg/1500mg）治疗至少90天的但血糖控制不达标（平均HbA1c水平为8.3%）的2型糖尿病患者。这些糖尿病患者的平均病程为8年，其中男性占60%，平均年龄56岁，平均BMI 32kg/m2，随机分组后分别继续接受西格列汀+二甲双胍治疗（n=203），或者改用利拉鲁肽+二甲双胍治疗（n=203）。

26周治疗结果显示，改用利拉鲁肽组患者的HbA1c水平下降更为显著（-1.14%vs -0.54%），减重更加明显（-3.31 vs -1.64 kg）。而且利拉鲁肽组实现HbA1C<7%和≤6.5%的患者比例更高（50.6% vs 26.9%，29.5% vs 9.9%），空腹血糖控制更加理想。

安全性方面，尽管利拉鲁肽组因不良事件终止治疗的患者数量略高于西格列汀组（13 vs 5），但大多数患者顺利完成治疗。研究中未见发生胰腺炎的病例报告，西格列汀组报告有膀胱癌和鳞状非小细胞肺癌病例。研究中未见重度或夜间低血糖的不良事件报告，西格列汀组有3例确认的低血糖发作。

目前的糖尿病市场竞争激烈，不仅新药获批的难度越来越大，已上市的糖尿病药物也在通过各种上市后研究来证明自身的临床治疗优势。

DPP-4抑制剂是目前所有口服降糖药中市场份额最大的一类药物，但后起之秀SGLT-2抑制剂已经表现出放量大涨的赶超趋势，其中强生卡格列净的2015年销售额相比2014年大增123.2%，阿斯利康达格列净的2015年销售额大增137%。礼来/勃林格的SGLT-2抑制剂恩格列净成为首个被证明具有明确心血管获益的降糖药，利拉鲁肽成为第2个具有心血管获益的降糖药（见：新药动态 | 利拉鲁肽成为第2个可降低心血管风险的降糖药），这无疑会极大刺激相关药物的市场表现，抢占DPP-4抑制剂的市场份额。

部分口服降糖药2015年销售额

DPP-4抑制剂是临床应用极其广泛，久经考验，尚不能因为两项心血管结局研究就将其彻底否定，我们还需等待更多的研究证据。只不过在眼前的形势下，其他类别药物利好不断，DPP-4抑制剂却连遭打击，糖尿病市场格局可能真的要变天了。

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