【Hepatology】中山大学研究发现肝细胞癌通过外泌体miR-103增加血管通透性并促进癌细胞转移

血管通透性增加有助于癌细胞的转移。新近的证据表明，分泌的microRNAs可能介导癌症和基质细胞之间的交流。到目前为止，miRNAs分泌是否以及如何影响血管通透性尚不清楚。基于深度测序和定量PCR，来自中山大学生科院的庄诗美教授、方坚鸿副教授和中山大学肿瘤防治中心元云飞教授合作研究发现更高水平的血清miR-103与更高的肝细胞癌（HCC）转移潜能相关。体外内皮细胞通透性和跨内皮侵袭实验显示来自miR-103高表达的肝癌细胞的条件培养基或外泌体增加单层内皮细胞的通透性；但沉默ALIX和 HRS阻断肝细胞瘤细胞的外泌体分泌、以及肝细胞瘤或内皮细胞中的miR-103被拮抗可阻断了这种作用。最重要的是，用来自稳定表达miR-103的肝癌细胞的外泌体对单层内皮细胞进行预处理促进了肿瘤细胞的跨内皮侵袭，并且这种外泌体的作用可通过抑制内皮细胞中的miR-103而被取消。进一步的体内分析发现，与对照小鼠相比，带有稳定表达miR-103的肝癌细胞异种移植物的小鼠表现出更高的肿瘤血管通透性、更高水平的外泌体miR-103和更多数量的血液循环中的肿瘤细胞，并且肝和肺转移率增加。机制研究表明，肝癌细胞分泌的miR-103可通过外泌体递送至内皮细胞，然后通过直接抑制VE-Cadherin、p120-catenin和zonula occludens的表达来减弱内皮连接的完整性。此外，miR-103可以还通过抑制肝癌细胞中的p120-catenin表达来促进肿瘤细胞迁移。

最后得出结论，肝癌细胞分泌的外泌体miR-103通过靶向多种内皮连接蛋白来增加血管通透性并促进肿瘤转移，分泌的miR-103可作为潜在的治疗靶标和HCC转移的预测标记。

实验思路上很简单，首先在肝细胞癌病人血清和肝癌细胞培养上清中检测到了miR-103→体外肝癌细胞外泌体miR-103增加内皮细胞通透性促进癌细胞侵袭→体内促进血管通透性和癌细胞转移→肝癌细胞miR-103通过外泌体转移到内皮细胞的证据→肝癌细胞外泌体miR-103减弱内皮细胞间连接→进一步发现其抑制了内皮细胞VE-Cad、p120和ZO-1的表达→miR-103在肝癌细胞内也通过抑制p120-E-Cad信号促进癌细胞迁移。

参考文献：

Fang JH, Zhang ZJ, Shang LR, Luo YW, Lin Y, Yuan Y, Zhuang SM. Hepatoma cell-secreted exosomal microRNA-103 increases vascular permeability and promotes metastasis by targeting junction proteins. Hepatology. 2018 Apr 10. doi: 10.1002/hep.29920. [Epub ahead of print]  IF= 13.246

编辑：土豆

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