南京医科大学：DNA甲基化介导的miR-486-5p沉默通过激活PLAGL2信号通路促进结直肠癌增殖和转移
结直肠癌是最常见的癌症之一，miRNA的异常表达与结直肠癌的起始和发展相关。近日，来自南京医科大学的研究人员在Cell Death & Disease杂志发表论文，发现miR-486-5p在结直肠癌中显著下调，并且miR-486-5p在结直肠癌中的调节作用与PLAGL2相应的下游IGF2和β-catenin信号的扩增相关，血浆外泌体中的miR-486-5p可作为结直肠癌的生物标记物。
结直肠癌（CRC）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，每年造成近70万人死亡。根据国际癌症研究机构最新的报告，CRC占中国人口所有肿瘤死亡率的6.3％。由于缺乏特异性和敏感性的生物标志物，CRC的患者通常被诊断为晚期，因此5年生存率很差。尽管手术切除和辅助化疗对CRC进展有所控制，但由于局部和远处转移，CRC患者的预后仍然不利。越来越多的研究表明CRC的发病机制来自肿瘤基因和肿瘤抑制基因的突变。为了鉴定敏感和特异性的生物标志物和CRC的有效治疗策略，提高对CRC进展的分子机制的理解非常重要。
越来越多的证据表明microRNAs（miRNAs）作为内源性小非编码RNA家族（平均长度为22个核苷酸），可通过直接结合靶基因的3'非翻译区（UTR）在功能上发挥相应的生物抑制效应，诱导mRNA降解或翻译抑制。最新研究报道，miRNA调节约60％的蛋白质编码基因，这些基因与很多生物过程有关，包括细胞增殖、细胞凋亡、侵袭、化学敏感性等等。最近，越来越多的证据表明miR-486-5p在多种人类恶性肿瘤中充当肿瘤诱导物或抑制物。此外，癌症基因组图谱（TCGA）数据库说明miR-486-5p是CRC中下调最多的miRNA之一。然而，miR-486-5p在CRC进展中的调节机制仍然不是十分清楚。
PLAGL2是多形性腺瘤基因（PLAG）的家族成员之一，是位于细胞核的锌指转录因子。 PLAGL2最初在小鼠细胞系中发现。此后，研究发现PLAGL2在多种癌症中过度表达，并在癌症进展中发挥关键作用。然而，PLAGL2和miRNA之间的关联之前未有过报道。
在这项研究中，研究人员证明了miR-486-5p在DNA启动子甲基化介导的CRC中显著下调。此外，miR-486-5p的降低与晚期TNM分期、肿瘤大小、淋巴结转移和CRC预后不良有明显相关性。miR-486-5p的过表达在体外和体内均抑制CRC细胞增殖和侵袭。值得注意的是，血浆miR-486-5p表达在CRC患者中显著上调，并且使用受试者操作特征（ROC）曲线分析血浆miR-486-5p为CRC的新型诊断生物标志物。此外，GEO数据显示，循环miR-486-5p是通过包装到分泌外泌体中而获得的促肿瘤效应。总之，这些数据证明miR-486-5p通过激活PLAGL2 / IGF2 /β-catenin信号途径促进结直肠癌的增殖和迁移，将会是CRC的有希望的治疗靶标。
参考文献：
Liu X, Chen X, Zeng K, Xu M, He B, Pan Y, Sun H, Pan B, Xu X, Xu T,Hu X, Wang S. DNA-methylation-mediated silencing of miR-486-5p promotes colorectal cancer proliferation and migration through activation ofPLAGL2/IGF2/β-catenin signal pathways. Cell Death Dis. 2018 Oct 10;9(10):1037.
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