南京医科大学:DNA甲基化介导的miR-486-5p沉默通过激活PLAGL2信号通路促进结直肠癌增殖和转移

结直肠癌是最常见的癌症之一,miRNA的异常表达与结直肠癌的起始和发展相关。近日,来自南京医科大学的研究人员在Cell Death & Disease杂志发表论文,发现miR-486-5p在结直肠癌中显著下调,并且miR-486-5p在结直肠癌中的调节作用与PLAGL2相应的下游IGF2和β-catenin信号的扩增相关,血浆外泌体中的miR-486-5p可作为结直肠癌的生物标记物。

结直肠癌(CRC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,每年造成近70万人死亡。根据国际癌症研究机构最新的报告,CRC占中国人口所有肿瘤死亡率的6.3%。由于缺乏特异性和敏感性的生物标志物,CRC的患者通常被诊断为晚期,因此5年生存率很差。尽管手术切除和辅助化疗对CRC进展有所控制,但由于局部和远处转移,CRC患者的预后仍然不利。越来越多的研究表明CRC的发病机制来自肿瘤基因和肿瘤抑制基因的突变。为了鉴定敏感和特异性的生物标志物和CRC的有效治疗策略,提高对CRC进展的分子机制的理解非常重要。

越来越多的证据表明microRNAs(miRNAs)作为内源性小非编码RNA家族(平均长度为22个核苷酸),可通过直接结合靶基因的3'非翻译区(UTR)在功能上发挥相应的生物抑制效应,诱导mRNA降解或翻译抑制。最新研究报道,miRNA调节约60%的蛋白质编码基因,这些基因与很多生物过程有关,包括细胞增殖、细胞凋亡、侵袭、化学敏感性等等。最近,越来越多的证据表明miR-486-5p在多种人类恶性肿瘤中充当肿瘤诱导物或抑制物。此外,癌症基因组图谱(TCGA)数据库说明miR-486-5p是CRC中下调最多的miRNA之一。然而,miR-486-5p在CRC进展中的调节机制仍然不是十分清楚。

PLAGL2是多形性腺瘤基因(PLAG)的家族成员之一,是位于细胞核的锌指转录因子。 PLAGL2最初在小鼠细胞系中发现。此后,研究发现PLAGL2在多种癌症中过度表达,并在癌症进展中发挥关键作用。然而,PLAGL2和miRNA之间的关联之前未有过报道。

在这项研究中,研究人员证明了miR-486-5p在DNA启动子甲基化介导的CRC中显著下调。此外,miR-486-5p的降低与晚期TNM分期、肿瘤大小、淋巴结转移和CRC预后不良有明显相关性。miR-486-5p的过表达在体外和体内均抑制CRC细胞增殖和侵袭。值得注意的是,血浆miR-486-5p表达在CRC患者中显著上调,并且使用受试者操作特征(ROC)曲线分析血浆miR-486-5p为CRC的新型诊断生物标志物。此外,GEO数据显示,循环miR-486-5p是通过包装到分泌外泌体中而获得的促肿瘤效应。总之,这些数据证明miR-486-5p通过激活PLAGL2 / IGF2 /β-catenin信号途径促进结直肠癌的增殖和迁移,将会是CRC的有希望的治疗靶标。

参考文献:

Liu X, Chen X, Zeng K, Xu M, He B, Pan Y, Sun H, Pan B, Xu X, Xu T,Hu X, Wang S. DNA-methylation-mediated silencing of miR-486-5p promotes colorectal cancer proliferation and migration through activation ofPLAGL2/IGF2/β-catenin signal pathways. Cell Death Dis. 2018 Oct 10;9(10):1037.

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