2017版FDA速释口服固体制剂BE豁免指南内容的调整变化
为保障口服固体制剂一致性评价工作的顺利开展，CFDA出台了众多的配套研究技术指导原则，这其中也包括人体生物等效性试验（BE）豁免指导原则。我国2016年出台的BE豁免指导原综合参考了FDA、EMA和WHO发布的BE豁免指南，但笔者认为其中的部分要求细节还有待补充和完善，因此建议对上述三方指南，特别是FDA指南进行更深入的理解，从而对我国BE指导原则加深认知，洞察BE豁免的核心原则和细节要求。
截至目前为止，FDA一共发布三个版本的速释（IR）固体口服制剂BE豁免的行业指南《Waiver of In Vivo Bioavailabilityand Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Basedon a Biopharmaceutics Classification System》。分别为：
2000年FDA发布了第一个BCS 1类药物速释（IR）固体口服制剂BE豁免的指南（简称2000版）
2015年5月，美国FDA修订了2000版指南，将BE豁免范围扩大到BCS 3类药物（简称2015版）。
2017年12月，美国FDA最终确定了2015版指南（简称2017版）。
简而言之，2017版指南是对2015版指南的最终确定，而2015版指南是2000版指南的更新版本。本文着重笔墨对比2017版和2015版指南内容中变化较大的修订之处，借此洞察FDA对于BE豁免要求的调整和变化，为口服固体制剂一致性评价中BE豁免申请提供更多的参考信息。
与2015版指南相比，2017版指南内容中出现了多达几十处变化，表述更加严谨，指南中更新和引入了新的参考文献，并且其中不乏重要调整的补充内容。2017版指南适用范围除了IND、ANDA和上市变更补充申请外，还增加了NDA阶段的BE豁免要求。此外，2017版指南中还明确支出BCS 1类或3类药物与其他BCS类别药物组成的组合物不适用于BE豁免要求。
2017版和2015版指南中的调整变化内容将分别汇总于溶解性、渗透性、溶出度和其他四个方面。
1 在溶解性分类的定义中，明确了溶解度的测定温度
2017版指南明确指出：在37±1℃下，当最大规格制剂对应的API可溶于250ml或更少的pH 1-6.8的溶液介质时，药物被认为是高溶解性的。而在2015版指南中，并未明确用于测定溶解度的试验温度，因此造成部分参考资料中对于溶解度的测定采用了不同的试验温度，例如23℃。
2 对于非电离化合物也应确定足够数量的pH条件
2015版和2017版指南都指出：用于溶解度测定的pH条件数量应基于受试药物的电离特性，包括pH = pKa，pH = pKa + 1，pH = pKa-1，pH = 1和6.8。2017版指南中又额外指出：“对于电离和非电离的化合物，应确定足够数量的pH条件”。这其中也涵盖了对非电离化合物的要求，虽然笼统，但不乏严谨。
3 对于选择其他USP之外的缓冲溶液，应给出理由
2015版和2017版指南中都指出，在使用USP规定的缓冲液时，由于物理或化学原因不适用时，可以使用其他缓冲溶液。但2017版指南又补充了一句不轻不重的要求：并提供理由。说它不轻不重的原因是，其实对于任何技术要求，不仅仅对于非常规手段的选择，需要给出理由和验证，就算是常规规定，做好也给出简明扼要的应用理由，以清晰的证实所用方法或参数是在合理范围之内的。
4 平衡溶解度测试前需要测定并调整至目标pH，测试后也应验证溶液的pH值
2015版指南仅规定：将药物添加到缓冲液后，应验证溶液的pH值。而2017版指南额外补充了细节要求：将药物添加到缓冲液后，如果pH发生改变，应调整至目标pH值。另外在平衡溶解度研究结束时，还应测量溶液pH值。这一补充特别应引起研发人员的重视，在一致性评价研究中不要忽视这一研究细节。
5 修正了2015版指南中对于高溶解性的定义描述错误
2015版指南中指出：高溶解性是指最大剂量除以250应大于或等于在整个pH1-6.8范围内观察到的最低溶解度。这里面有两处问题。其一是不应该是最大剂量，而应该是最大规格；其二，高溶解性应该是最大规格除以250小于或等于pH 1-6.88范围的最低溶解度。因此，2017版指南修正为：高溶解性是指制剂的最大规格除以250应小于或等于在整个pH1-6.8范围内观察到的最低溶解度。
6 关于溶解性的分类，新增了对于使用最高单次使用剂量和最大制剂规格不一致时的考虑
2017版指南新增了对于使用最高单次使用剂量和最大制剂规格不一致时的考虑，即“对于最高单次使用剂量高于最高制剂规格的药品，可能需要提供额外的信息。如果溶解性分类可能以最高单次使用剂量作为标准而改变，则需要提供额外的覆盖治疗剂量的剂量范围内的PK剂量比例信息。”诚如2017版指南所述，的确可能出现以最大制剂规格计为高溶解性，而以高单次使用剂量计则为低溶解性的临界状况的可能性，一但出现这种情况就比较复杂，在2017版指南出台以前，这就是FDA和EMA对于溶解性分类定义的分歧所在，CFDA在BE豁免指导原则中对于BCS分类就参照的是EMA指南要求。即以单次最高使用剂量计。属于两者中更高的要求。因此，建议在一致性评价的BE豁免申请中建议分别列入最高单次使用剂量和最大制剂规格计算所得的溶解度数据。
1 全身BA测定也属于质量平衡研究的范畴
2017版指南在高渗透性的定义中指出：当基于质量平衡测定确定全身BA或人体吸收程度为药物剂量的85％或更多时，药物被认为是高度可渗透的。而2015版指南在本句中未提及全身BA。笔者认为质量平衡研究其实能更好的反映体内吸收程度，当目标药物不发生代谢或微量代谢的情况下，BA研究可以很好的反映人体内吸收程度；当药物属于高代谢时，同位素标记的质量平衡研究就能更全面，更严谨的反映人体内吸收程度了。
2 肠道渗透性部分增加了对于膜外排转运蛋白的种类
2015版指南指出：某些药物在人体内的低渗透性可能是由于通过膜外排转运蛋白如P糖蛋白（P-gp）所致。2017版指南中在P-gp的基础上，还增加了乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和/或多药耐药相关蛋白2（MRP2），更加全面和严谨。
3 对表观被动转运机制确定条件的进一步明确
对于基于BCS渗透率测定中的表观被动转运机制满足条件的第一项条件，2017版指南中指出：剂量（例如，相关的临床剂量范围）与测定的BA（浓度-时间曲线下的面积）之间呈比例关系，或药物在人体中的PK特征呈线性。而2015版指南仅包括剂量（例如，相关的临床剂量范围）与测定的BA（浓度-时间曲线下的面积）之间呈线性关系。
此外，对于第三项条件，2015版指南指出：体外渗透性的测定不依赖于转运方向（例如，所选择的药物浓度在顶端与基底外侧和基底外侧与顶端之间的转运速率方面没有统计学显著性差异）。而2017版指南中对应的要求从描述性改为给出具体参考数据，即不依赖于转运方向（即外排比0.5-2）。
4 明确了药物通透性试验中对于受试对象的数量要求
2017版指南指出：考虑到药物渗透性研究的变异性，在研究中应使用足够数量的受试者、动物、切除的组织样品或细胞单层（例如，每组最少三个），为药物渗透性的判断提供可靠的依据。与2015版指南相比，明确了每组最少三个的受试对象的数量要求。
5 增加了高渗透性内标物来确定受试药物的渗透性分类
2017版指南指出：对于具有设定条件的给定测试方法，可以使用具有与低/高渗透性边界非常接近的高渗透性内标物用来确定受试药物的渗透性分类。例如，当其渗透性值等于或大于所选的高渗透性内标物时，可以确定受试药物是高渗透性的。而在2015版指南中没有相应规定。
6 增加了免于测定组织或细胞单层中药物的条件
2017版指南指出：在体外测试结束时，应确定组织或细胞单层，顶端和基底外侧腔室内的药物量，以协助计算质量平衡。如果从顶端和基底外侧腔室的复原> 80％，则没有必要测定组织或细胞单层中的药物。而在2015版指南中只是笼统的给出指导：在原位或体外试验结束时，应确定膜中药物的量，以帮助计算质量平衡。并且没有给出免于测定组织或细胞单层中药物的条件。
1 增加了900mL的溶出介质体积
2017版指南中对于溶出介质的体积，除了建议的500mL或更小的体积外，还增加了允许900mL体积，但是需要给出合适的理由。补充上这一条后，就与EMA和WHO的要求相一致了，解决了一直以来溶出介质规定不统一的难题。
2 对于溶出度仪1和2增加了机械校正的要求
溶出度仪的机械校正和验证，是体外溶出试验数据准确性和重现性的有利保证。因此，在2017版指南中，对于溶出度仪的评估要求除了应符合USP（<711>溶出度）外，还应符合FDA关于溶出度仪1和2机械校准指南《Mechanical Calibration ofDissolution Apparatus 1 and 2》。
3 明确了不同规格受试制剂应分别与对应规格的参比制剂进行溶出度比较
对于不同规格的相同剂型的受试制剂和参比制剂，能否一起进行溶出度比较，是存在争议的。2015版指南中只是笼统给出12个剂量单位的要求，没有明确给出相应的规定。但2017版指南中指出，应对每种规格的最小12个剂量单位的测试和参照药物产品进行评估，用以支持生物豁免要求。笔者的观点与部分参考文献，包括CDE电子刊物中的观点先相一致，不同规格的受试制剂和参比制剂进行溶出度比较来间接评价药物的内在质量和体内行为是不科学的。
4 对于快速溶出的标准，由溶出达到“85％或更高”变更为“平均85％或更高”。
5 “USP装置I和II”变更为“USP装置1和2”
2015版指南中对于溶出的USP装置序号采用的是罗马数字，而2017版指南中使用的是阿拉伯数字，这与目前USP 40的表述相一致。对于这一细节，我们在今后的申报资料中应予以注意。
1 增加了胃肠道稳定性研究中可以使用其他生物相关介质
2017版指南中指出，胃肠道稳定性研究除了使用人工模拟的胃液和肠液（例如USP规定的胃液和肠液）外，也可以使用其他生物相关介质，但需要给出合适的理由。
2 明确了BE豁免适用范围中的补充申请（上市后变更）中的变更类型
2017版指南中对于上市后的NDAs/ANDAs补充申请（上市后变更），明确了补充申请中的变更类型，包括处方组分、组成和生产工艺的变更。
3 对于附录中渗透性为0的FITC-Dextran，限定了分子量≥ 3000
4 对于符合BCS 3类药物豁免BE条件中的处方组成中，可以使用不影响BA的不同着色剂，矫味剂或防腐剂。
2017版指南中指出：受试产品的组成必须相同（除了不影响BA的不同着色剂，矫味剂或防腐剂），并且应该在数量上应与参比产品类似。而2015版指南只是笼统给出受试产品的组成必须相同。
5 对于符合BCS 3类药物豁免BE条件中处方组分数量上的相似，给出了更明确的要求
2017版指南中指出处方组成数量上的非常相似，包括以下允许的差异：
辅料的技术等级发生变化
辅料的变化，以总配方的百分比（w / w）表示小于或等于以下百分比范围：
-填充剂（±10％）
-崩解剂，淀粉（±6％）
-崩解剂，其他（±2％）
-粘合剂（±1％）
-润滑剂，硬脂酸钙或镁（±0.5％）
-润滑剂，其他（±2％）
-助流剂，滑石（±2％）
-助流剂，其他（±0.2％）
-薄膜衣（±2％）
所有辅料变化的总加和效应不应超过10％。
2017版指南在2015版指南的基础上，FDA更加明确了长久以来IR制剂在BE豁免方面的要求，补充和完善了很多技术细节内容，这也将更好的指导我们目前正如火如荼进行的口服固体制剂一致性评价工作，特别有助于申请BE豁免的研究。
参考文献
US Food and Drug Administration. Draftguidance for industry, waiver of in vivo bioavailability and bioequivalencestudies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceuticsclassification system. 2017.
US Food and Drug Administration. Draft guidance for industry, waiver ofin vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solidoral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system. 2015.
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