洪志博士医药魔方：此前有报道称北大一院的王广发主任在确认感染后，服用了抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦片后快速痊愈，美国近日也报道了1例患者通过抗病毒药物remdesivir治疗后实现痊愈。您对这两款药物怎么看？洪志：我觉得这两种药多少有点“巧合”。吉利德的remdesivir（瑞德西韦）是针对RNA依赖的RNA聚合酶，是一种广谱的核苷酸抑制剂。Remdesivir的发现是针对呼吸合胞病毒(RSV)，后来研究者发现该药物对埃博拉病毒以及冠状病毒也有抑制作用，所以他们就没有继续在RSV领域研究下去，而是换了个适应症，用于埃博拉的临床试验研究，现在又用于冠状病毒的研究。艾伯维的抗HIV药物有效，是因为HIV和冠状病毒的蛋白酶与蛋白酶底物有一定的类似，这种HIV的蛋白酶抑制剂从而对冠状病毒也有交叉抑制作用。这是把该抗HIV复合药物拿来作为冠状病毒治疗方案的依据之一。医药魔方：Remdesivir是一种RNA聚合酶抑制剂，是否意味着针对该靶点的其他药物也可能有效？洪志：并不是所有针对RNA聚合酶的药物都对冠状病毒有效，非广谱的就没效。不过这个靶点是被证明有效的，像针对丙肝病毒慢性肝炎，核苷酸抑制剂就非常有效。医药魔方：国内多家研究机构以及强生、GSK等外资药企纷纷表示已经快速启动疫苗的研发。疫苗会是解决2019-nCoV病毒疫情最好的方式吗？洪志：疫苗的快速开发，目前来看可能还是存在一些挑战的。首先，疫苗生产周期长。传统疫苗使用灭活性病毒或蛋白，需要严格生产大量的蛋白和灭活病毒。虽说新型疫苗可以采用RNA、DNA技术，理论上比传统疫苗生产会快一些，但是这些RNA、DNA也需要复杂制剂或接种器的生产，还是要花很多时间的。其次，生产出的疫苗需要进行临床试验研究，传统的疫苗开发都是基于几千甚至上万例受试者试验。突发感染性疾病的疫苗可以特殊考虑，即使不按一般的临床研究程序，直接在高危人群里使用，疫苗也不太会“立竿见影”，一般至少需要3~4个星期才能产生保护作用的免疫反应。在这段时间差里，即便接种了疫苗，碰到感染源还是可能会被感染的。第三，疫苗该给哪些人接种？如果是所有未感染者都需要进行接种，那么生产量是非常大的，在特殊时期产能将是个相当艰巨的任务。最后一点，无论是RNA、DNA还是蛋白疫苗，等真正开发出来，疫情可能褪去，只能为下次疫情爆发做准备，但没有人能保证下次疫情会是相同的病毒菌株。如果不是的话，疫苗是否能对新病毒产生保护作用？当然，也有人会说那就去做“广谱疫苗”，也有很多人在研究，包括广谱的流感疫苗，但目前尚未有很成功的案例，换句话说广谱疫苗目前还是比较难做的。医药魔方：那对于2019-nCoV病毒感染的治疗和控制，还是小分子药物的开发效益会更显著，对吗？ 洪志：这得看人群。因为做小分子药也存在一些问题，这些抗病毒药物在轻度和中度的病人中可能是会有效的。患者发病之初，病症主要受病毒繁殖影响，但对于有些重症患者，往往存在一些非常强烈的免疫反应，造成了对患者自身的伤害。这种情况下，病毒的繁殖可能已经不是影响病情的最大决定因素，如果还是完全通过病毒抑制剂来治疗的话，可能就不一定有效或无法在临床实验中取证。对于重症病人，因为病理是非常复杂的，有很多免疫方面的失调，小分子抗病毒药效果就可能不很明显。这种现象我们也在流感病毒里发现过。目前被FDA批准的4个流感病毒药实际上也都是在轻、中症患者中被证明有效，但在重症病人里，它们的药效现在还不是很清楚。同样，你也可以看到最近吉利德的III期临床研究针对的患者人群，实际上也是针对轻度和中度的患者，避开了重度患者。我想，如果艾伯维的抗HIV药物进行拓展性临床试验，临床研究方案也会类似设计。医药魔方：既然重症患者需要考虑综合免疫，是不是意味着从免疫机制方面开发的药物可能性比较大？像之前中裕新药开发的HIV抗体药物ibalizumab是不是也可以试一试？洪志：应该是的。重症患者的发病机制复杂，不能简单地从抗病毒角度考虑，是需要综合免疫治疗。但是目前这方面尚未有很好的研究，以及采用什么样的免疫制剂来治疗，业界还不是很清楚。就ibalizumab这个药物的作用机制来看，目前也尚未有科学依据证明可行。它是一种靶向HIV进入T细胞所用的CD4的单克隆抗体药物，不具有抗广谱病毒的能力。医药魔方：前面提到了大分子、小分子药物的开发，在2003年抗击SARS时，通过分离痊愈患者的血清来救治其他感染患者是一种手段。这种治疗手段对于2019-nCoV病毒感染是否可行？ 洪志：利用痊愈患者的血清来治疗其他感染患者是过去对抗多种感染性疾病的常见手段，但这类方法也存在一些危险，比如不同痊愈患者血清抗体量不一致，经过灭活的血清中仍含有其它一些潜在危险病源。随着技术的进步，现在科学家们已经找到了利用痊愈患者血液的更好手段，即从患者血液中提取出对病毒有记忆的B细胞，再将这类细胞产生的能够对抗病原体的抗体分离出来，进而用于治疗其他感染患者。与直接用血清治疗相比，这是相对更安全的一种策略，因为可以对抗体进行标准化生产，还能够以标准化的剂量给药。不过需要指出的是，尽管有很多技术能够很快从B细胞中分离出这类单克隆抗体，但拿到单抗并不意味着你可以直接用于治疗其他患者，因为还要进行临床前以及临床I期健康人研究等验证。此外，想要大量生产这类抗体，还需花很多时间和精力。一般来说，从发现这种抗体到使这类抗体能够在高产细胞中大量表达至少需要1年左右的时间。这对于应对突发性的疫情是非常不利的。即使可以加速生产，很有可能等抗体能大规模生产出来，疫情已经得到控制。医药魔方：类似2019-nCoV病毒爆发这种突发重大公共卫生事件，临床上亟需有效的治疗药物或预防性疫苗马上开发出来。那么在新药研发方面会存在哪些挑战？洪志：首先，在2019-nCoV疫情爆发之前，历史上也出现过不少来势汹汹的传染病事件。共同特征是：疫情爆发快、波及人群广、会造成一定的社会恐慌，且要求医疗系统在短时间内做出响应并给出解决方案，这不像慢性病及非传染性疾病那样有一个比较长的缓冲期。其次，药物开发与新药发现不同。在疫情爆发时，进行相关药物的临床开发存在较大挑战。新药发现是相对容易的，比如筛选一个化合物、设计一款疫苗或者一种抗体。但要做到药物开发层面，就是需要开展动物感染模型研究及人体临床试验，理论上需要遵循科学规律，这是个持久战，短期内就要完成开发可以说是很大的挑战。第三，从投资的角度来说，还得考虑开展大规模临床试验研究是否有经济回报，毕竟传染性疾病疫情来的快，去的也快。药物开发进度跟不上疫情控制速度，就可能会出现疫情已经被控制，临床试验还在进行的情况。下一次的回报可能要等几年或几十年。医药魔方：该如何解决您提到的这种“疫情已经被控制，临床试验还在进行”的问题？洪志：在防治感染性疾病方面，制药企业可能需要将更多的工作前置，比如说发现了某个分子，可以尽快开展一些动物和人体药代动力学和药效学方面的研究，验证早期临床的安全性。除了制药企业提前布局，加快自身开发进程外，建议外部的支持也需要紧跟上。在这方面美国是有些经验的，尤其经历过生物恐怖袭事件之后，美国政府针对突发性传染病药物的开发政策，做了一些调整，可以更好地帮助企业来研发相关新药。医药魔方：能否结合您过往的感染性疾病药物研发经历详细说明一下？洪志：2001年前后，美国国会遭遇了炭疽病恐怖袭击。此后美国各政府部门联合行动，在政策层面和基金调配方面做了很多调整。GSK后来购买了一款治疗加预防炭疽菌感染的单克隆抗体药物raxibacumab。当时raxibacumab并没有能够证明治疗或预防炭疽病的人体临床数据，只有此前在动物模型中的有效数据。于是FDA就决定采取“动物规则”，先是在健康人体中进行了一些临床研究以证明安全性，然后在动物模型中开展一些药代动力学以及药效学实验，探索合适剂量。2012年，FDA根据动物模型的数据结果，并遵循“动物规则”批准了该药物上市，用于治疗和防御吸入性炭疽病。值得提醒的是，虽然已经被批准上市，但临床上该进行的相关研究也被要求继续做，包括和炭疽菌疫苗的相互作用以及设计出一个能够应对未来再次生物恐怖袭击事件的Field Study Protocol（实地临床研究方案）。实地临床研究与平常做的随机对照临床试验不同，它是一种在“真实世界”里进行的临床实验。医药魔方：跨国大药企在应对类似MERS、埃博拉病毒感染这种突发重大公共卫生事件上有什么经验或者优势？洪志：如果说跨国药企有什么优势的话，我觉得他们是在一系列公共卫生项目支持下做到了出于非经济效益的研究。美国健康与社会服务部（HHS），美国国立卫生院（NIH）、美国食品药品监督管理局（FDA）和美国国防部（DoD）等部门一起合作，针对突发疫情出台了动物规则、同情用药、紧急使用授权等一系列措施激励，旨在刺激企业开发传染病新药。很多企业正是在这种政策环境下，做出了积极的尝试。因为从商业角度讲，这类新药研发投资回报其实是个未知数，但在政府鼓励下，药企（尤其是大型的跨国药企），都是从公共卫生角度，作为“公共卫生项目”来立项，以支持国际公共卫生事业。医药魔方：最后，您作为公共卫生防控专家和新药研发专家，对政府机构有什么建议？洪志：首先，建议国家要重视突发性传染性疾病的新药研发。据我所知，国家药监局在这方面也有一些初步想法。毕竟中国已经爆发了两次大规模的冠状肺炎疫情，这方面还是可以好好考虑一下，为以后的突发性事件做好准备。其次，个人觉得中国政府针对突发疫情，可以把相关部门的资源联合起来，对药企给予一定的帮助和激励措施，让企业有更多的资金来从事这类药物的基础研究。某些疾病领域已经有了非常成熟的商业模型，经济市场会自动调节投资人和企业的兴趣。从企业层面，要有对这类新药研发进行长期立项投资的策略，避免投机取巧；在国家层面，希望经过这次疫情也能出台一些相关的支持药企关于应对公共卫生事件的激励政策。之前的SARS得到控制或许有侥幸的成分在，但这是第二次了，希望我们在面对突发公共卫生事件上多进行一些研究。不仅仅是为了防治这次的疫情，也是为了应对未来更多的世界公共卫生危机事件。传染性疾病不可能消失，提前布局、防患于未然才是最好的应对策略。点亮“在看”，好文相伴
