唐玉教授点评ESMO：从罕见肿瘤研究进展浅析新药临床开发思路
何为罕见肿瘤？从发病率看，罕见肿瘤是发病率在6 /100000以下的恶性肿瘤；从发病量看，罕见肿瘤发病总数约占所有肿瘤数量的10%，也就是说，我国每年新发肿瘤患者约300万例，而罕见肿瘤患者竟多达30万！如此看来，“罕见肿瘤”并不罕见。目前，亟需有效的治疗手段和新型治疗药物以解决罕见肿瘤治疗的一大难题，新药临床试验始终是一条至关重要的必经之路。
日前，国内外肿瘤领域盛会ESMO和CSCO相继落下帷幕，最新前沿进展精彩内容不断。此前报道囊括肺癌、乳腺癌、胃食管癌、泌尿系统肿瘤领域的重磅研究，今天，让我们把目光转向“罕见肿瘤”领域，又有哪些值得关注的研究动态？给新药临床开发带来哪些启示？医药魔方Med特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院GCP中心唐玉教授作一简要点评，现整理如下，以飨读者。
唐玉教授：医肿GCP中心办公室负责人、中国医促会结直肠癌肝转移分会青年委员会副主任委员、北京医学会放射肿瘤学分会乳腺癌放疗学组委员、中国老年医学学会老年肿瘤分会放疗专委会委员；参与编写多项乳腺癌诊治指南。
长期从事肿瘤新药临床试验及放射治疗，特别是乳腺癌、消化道肿瘤等疾病的综合治疗；擅长诊治乳腺癌、消化道肿瘤、淋巴瘤及罕见骨软组织恶性肿瘤。
NET篇：着眼未满足的患者需求，催生药物研发新启示
索凡替尼无疑是今年ESMO期间非常大的亮点。众所周知，肿瘤药物研发通常集中于肺癌、乳腺癌等常见瘤肿。神经内分泌肿瘤不仅是少见瘤种，还包含多种不同的病理亚型，针对性的药物研发相对困难。
作为一种口服抗血管生成-免疫调节激酶抑制剂，索凡替尼能通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1、2、3）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）发挥抗血管生成及免疫调节作用。其机制似乎无瘤肿特异性，最初药物设计也并非针对神经内分泌肿瘤。正是其研发历程，凸显出研究者的非凡智慧。
沈琳教授曾经在专访中提及， 索凡替尼在I期研究中即显示出对神经内分泌肿瘤的潜在疗效。研究者据此及时调整研究方向、锚定这一少见病种。最终，在国内多家中心的努力下，两项分别针对非胰腺来源NET（epNET）和胰腺来源NET（pNET）的Ⅲ期确证性研究取得圆满成功。对此，唐玉教授表示，在瘤肿罕见且瘤肿亚组病例更少的情况下，索凡替尼的两项Ⅲ期研究均顺利完成入组并取得如此优异的中期结果，是非常了不起的成就。这反映出：
一，药物研发环节不应忽视“罕见肿瘤”市场。从药企的角度来看，常见肿瘤患者数更多，市场更大。但实际上，这却是个十分“拥挤”的赛道，药物想要脱颖而出某种程度上反而没有那么容易。对于罕见肿瘤来说，可用药物非常之少，以神经内分泌肿瘤为例，除奥曲肽、依维莫司外，国内几乎就是无药可用的状态。如果能够满足这些亟待解决的临床需求，对于药物加速上市非常有益。
二，索凡替尼从罕见病向常见病拓展的研发模式，具有突破性。在索凡替尼治疗神经内分泌肿瘤的研究过程中，不管是在药物作用机制，还是临床疗效、毒副反应方面，研究者都积累了诸多经验。试验成就了国内首批神经内分泌肿瘤专家。前期研究提示，索凡替尼还可通过抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R）调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM），促进机体对肿瘤细胞的免疫应答，这种机制使其成为与其他免疫疗法联合应用的良好选择。此后，研究者开始探索索凡替尼在常见肿瘤中的应用，索凡替尼联合PD-1治疗实体瘤的临床试验迅速启动，试验初步结果显示疗效优异。索凡替尼的案例为研究者和药物研发部门提供了一个新的思路，即不能忽视临床中遇到的任何问题及患者需求。着眼于更多尚未满足的患者需求，为其寻找适合的药物，可能会催生新的研发方向和药物希望。
GIST篇：精准靶向不是梦，罕见/常见肿瘤界限日益模糊
在这种情况下，罕见肿瘤和常见肿瘤之间的界限正在日益模糊。目前肿瘤的定义是通过发生部位、组织学类型区分，胃肠道间质瘤十分少见所以定义为罕见肿瘤，但当我们把定义细化到基因突变层面，ALK突变阳性肺癌属于常见肿瘤吗？存在FGFR突变的胆管癌常见吗？实际上，根据靶点细分的时候，肿瘤分类标准也随之发生变化，具体到任何一个靶点突变，可能都不会有特别大的患者人群。
唐玉教授认为，一方面主流的大瘤种会出现不断的细分，医生可根据存在的突变靶点或融合位点，分门别类给予真正的精准治疗；另一方面，罕见肿瘤和常见肿瘤之间也在融合，同样存在EGFR/ALK突变，即便不是肺癌患者，给予EGFR/ALK抑制剂药物治疗，也可能获得较好的疗效。
肉瘤篇：靶向“阿喀琉斯之踵”，新型抗ETS药物TK216未来可期
RCC篇：免疫联合治疗大有可为，应用时机、剂量优化悬而未决
CheckMate-9ER研究采用的免疫治疗和抗血管生成药物联合方案是当前非常热门的研发方向。现在普遍认为，免疫单药研发基本没有太多潜力，如何更好与化疗或抗血管生成药物联合从而进一步提高疗效，是未来的发展方向。
就肾癌领域而言，传统化疗效果并不理想，很多年间可以说是无药可用的状态。幸运的是，肾癌是免疫相关性肿瘤。随着下一代 VEGF 靶向治疗、免疫治疗和联合用药方案的推出，RCC 的治疗正在发生巨大变化。
唐玉教授形象的比喻道：“当没有武器的时候，我们的方向是发明武器；而手上有3个4个甚至更多武器的时候，下一步的努力方向则把现有的武器组合利用到极致，达到更好疗效、同时降低毒性。”正如此次ESMO会议点评嘉宾所说，免疫联合治疗的应用时机和剂量优化，是将来非常重要的研究方向。究竟是双免（CTLA-4联合PD-1）更好，还是在双免治疗的基础上加用抗血管生成TKI能更进一步？在PD-1单抗与抗血管生成药物联合一段时间后，进行减轻毒副反应的PD-1单抗维持治疗，是否效果更优？