【9】Lung Cancer综述全面总结，九大靶点一网打尽，晚期NSCLC新型靶向治疗药物快速发展知...
非小细胞肺癌（NSCLC）是一种高度异质性的疾病，目前除了常见的EGFR突变和ALK融合，还发现ROS1融合、BRAF V600E突变、NTRK融合、MET异常、EGFR少见突变、RET融合、HER2突变、KRAS G12C突变和NRG1融合具有致癌驱动性，并且研发了相应的新型靶向治疗药物。晚期NSCLC新型靶向治疗药物的快速发展令人鼓舞，为临床带来了许多治疗新选择。本篇综述将对现有数据进行全面总结。
TKI、单抗、抗体偶联药物（ADC）前景广阔
靶点包括ROS1、BRAF、NTRK、MET、EGFR少见突变、RET、HER2、KRAS G12C和NRG1，上篇总结前三者
美国食品药品监督管理局（FDA）已批准药物的靶点包括ROS1、BRAF V600E、NTRK、MET和RET
正在进行中的Ⅲ期研究包括ROS1、MET、EGFR、RET、HER2和KRAS抑制剂
二代测序（NGS）等技术的出现和应用迅速扩大了我们对驱动基因的理解，与之相伴的是特异性靶向药物的快速研发，这造就了晚期NSCLC新型靶向药物爆炸性发展的局面。本篇综述通过PubMed（截至2020年9月30日）和2019~2020美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、世界肺癌大会（WCLC）对相关Ⅰ~Ⅲ期研究已发表的文献和报道进行检索，并对综述和汇总/荟萃分析进行补充检索。842项记录被识别，最终筛选出66项符合标准的研究。
图1. PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）系统综述和Meta分析优先报告的条目
表1. NSCLC部分可靶向的致癌驱动基因分子异常、发生率和检测方法
ROS1融合
ROS1是一种与ALK有高度结构同源性的激酶受体，重排可导致ROS1酪氨酸激酶结构域与其他基因融合，进而激活SHP-1/SHP-2、JAK/STAT、PI3K/AKT/MTOR和MAPK/ERK信号通路，最终促进肿瘤细胞存活和增殖。
2种主要类型的抑制剂——ROS1/ALK抑制剂和ROS1/TRK抑制剂，已经在ROS1融合NSCLC患者展开探索。其中，ROS1/ALK抑制剂包括克唑替尼、塞瑞替尼和Lorlatinib。克唑替尼是第一个开展探索的药物，Ⅰ期PROFILE 1001研究和随后的Ⅱ期研究证实了克唑替尼的活性。然而，由于克唑替尼的血脑屏障渗透性较差，大脑成为克唑替尼治疗最常见的复发部位。塞瑞替尼和Lorlatinib是选择性的ROS1/ALK抑制剂，对克唑替尼经治患者和合并脑转移的患者都具有活性。对于包括TKI初治和克唑替尼经治的患者，塞瑞替尼的颅内客观缓解率（ORR）为25%，Lorlatinib为50%~64%。目前，克唑替尼是唯一经FDA批准用于治疗ROS1融合NSCLC的ROS1/ALK抑制剂，并且耐受性良好，最常见的3级治疗相关不良事件（TRAE）是低磷血症（15.1%）和中性粒细胞减少症（9.4%），未报告≥4级TRAE。
3个ROS1/TRK抑制剂Entrectinib、Repotrectinib和Taletrectinib也展开探索。Entrectinib是一种高效、ATP竞争性、穿透血脑屏障的TRK抑制剂，最先开展研究，其颅内活性与整体人群活性相似。Repotrectinib和Taletrectinib也可穿透血脑屏障，并对克唑替尼耐药的二次突变包括G2032R具有活性。目前，Entrectinib是唯一经FDA批准用于治疗ROS1融合NSCLC的ROS1/TRK抑制剂，耐受性良好，最常见的严重TRAE是神经系统（3.0%）或心脏（2.2%）疾病。正在进行的Ⅲ期MO41552研究和Ⅱ/Ⅲ期研究（NCT03178552、NCT04395677）将进一步探索Entrectinib和Taletrectinib在晚期NSCLC中的作用。
总体而言，针对ROS1融合的潜力药物包括ROS1/ALK抑制剂——克唑替尼、塞瑞替尼、Lorlatinib，以及ROS1/TRK抑制剂——Entrectinib、Repotrectinib、Taletrectinib。克唑替尼和Entrectinib均获FDA批准，克唑替尼获NMPA批准，治疗ROS1融合NSCLC。
表2. ROS1融合研究汇总
BRAF V600E突变
BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，BRAF突变导致MAPK通路异常，最终导致肿瘤生长和增殖。BRAF突变中，最常见的为BRAF V600E突变（NSCLC中发生率约1%~2%）。靶向BRAF治疗的耐药通常出现在MEK 1/2旁路信号通路上，因此，对于BRAF V600E突变NSCLC，靶向BRAF和MEK这两条通路成为重要的治疗方法。
目前，有3种抑制剂，BRAF抑制剂、MEK 1/2抑制剂和ERK抑制剂，对BRAF V600E突变NSCLC展开探索。MEK 1/2抑制剂单药治疗时疗效有限，而与BRAF抑制剂联合时表现出良好的活性。两项Ⅱ期研究BRF113928和113928研究均显示，达拉非尼+曲美替尼（D+T）在初治和经治人群中表现出高效、持久的缓解，并且耐受性良好。此外，BRAF抑制剂维莫非尼显示出43%的ORR，ERK 1/2抑制剂Ulixertinib也显示出初步活性，而BRAF/CRAF抑制剂LXH254和ERK抑制剂LTT462联合在8例经治患者中均没有活性。
总体而言，维莫非尼单药治疗研究正在进行，D+T是目前FDA批准的唯一用于BRAF V600E突变NSCLC患者的治疗方案。
表3. BRAF V600E突变研究汇总
NTRK融合
NTRK是神经营养因子受体络氨酸激酶，NTRK 1/2/3基因编码TRKA/B/C受体。NTRK异常可导致多种肿瘤发生包括NSCLC，NSCLC中NTRK融合发生率约0.23%。
已在NTRK融合实体瘤中评估了4种TRKA/B/C抑制剂，包括第一代Larotrectinib和Entrectinib，以及下一代Selitrectinib和Repotrectinib。LOXO-TRK-14001、NAVIGATE和SCOUT篮子试验报道了Larotrectinib在实体瘤患者中71.4%的ORR和NSCLC患者中7.4~17.6个月的缓解持续时间（DoR）。相似的，Entrectinib在STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001研究中报道了其对实体瘤患者63.5%的ORR和12.9个月的DoR，对NSCLC患者70%的ORR。贫血是两药共同的最常见的TRAE（2.3%~11.8%）。此外，Selitrectinib和Repotrectinib也已证明对NTRK融合实体瘤具有临床活性，目前正在研发阶段。
总体而言，TRK抑制剂Larotrectinib和Entrectinib对NTRK融合NSCLC显示出巨大的潜力，高ORR和持久缓解，目前两药均被FDA批准。
表4. NTRK融合研究汇总
参考文献
Barbara Melosky, Paul Wheatley-Price, Rosalyn A. Juergens, et al. The Rapidly Evolving Landscape of Novel Targeted Therapies in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer, 2021, https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.06.002.
排版编辑：MJ