心衰、肾衰治疗的里程碑：心肾同治，一药解决
心衰、肾衰治疗的里程碑：心肾同治，一药解决
天津大学泰达医院 李青
临床早已发现，将近一半的慢性肾脏病患者最后死于心血管疾病而不是尿毒症。
我国的一项大型临床研究发现，63%的慢性肾脏病患者合并有心血管疾病，28%的慢性肾脏病患者合并心衰。心衰的患病率和死亡率随肾功能的下降而增加。
此外，心力衰竭患者，半数以上存在肾功能下降，心衰伴有肾衰的发病率高，死亡率更高。
心衰、肾衰相互影响。一方面，肾脏受损后，钠水排泄障碍，血容量增加，血压升高，导致心脏受损；另一方面，心脏受损后，肾脏血液灌注不足，以及其他的作用机制，导致肾脏受损。
心和肾成了一对致死性的孪生体，相互伤害；心肾共病危害严重，共同管理刻不容缓。所以，心内科、肾内科医生经常合作交流，心肾医生是一家。
一、利钠肽系统：心脏也是一个内分泌器官
在心肾相互伤害的过程中，有两大神经内分泌系统过度激活扮演者“最恶”的角色，一个是交感神经系统过度激活，一个是肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活。
其实，人体还有一套神经内分泌系统，称利钠肽系统，与上述两个系统相抗衡，各个系统的制约与平衡，构成了人体完美的有机体。
利钠肽系统有三个成员：
1、ANP：1956年从心房中发现的，由心房细胞分泌，因此命名为心房利钠肽，简称ANP；
2、BNP：1988年在猪脑中被发现，最初命名为脑钠肽，后来被证实也存在于心房和心室，由心室肌细胞分泌；
3、CNP：1990年发现于中枢神经系统，后被证实由血管内皮细胞分泌。
其中，发挥作用的主要是BNP。
由此可见，心脏不只是人体循环系统永不停歇的“泵”，也是一个内分泌器官，具有内分泌功能。
利钠肽系统有三个受体：A受体、B受体和C受体。
ANP和BNP作用于A受体，与A受体结合后，产生以下生理学作用，图1：
血管、心肌舒张；
利尿、尿钠排泄增加；
抑制肾素分泌；
改善肾脏供血；
抗醛固酮；
降低交感神经张力；
抗动脉硬化；
抗凋亡、抗肥大、抗增殖等。
CNP作用于B受体，与B受体结合后，也产生类似的作用。
C受体的作用下面介绍。
上述作用，对心血管和肾脏而言都是保护作用，所以对心衰合并肾衰都有治疗作用。
可以这样说，利钠肽系统是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的“天敌”。
心衰发生后，心室肌细胞在张力的作用下拉伸，激活BNP基因，产生pro-BNP108，pro-BNP108在酶的作用下裂解为有活性的BNP和没有生物活性的NT-proBNP，图2。
BNP作用于A受体，发挥抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的生理学作用。
BNP和NT-proBNP只有心衰时才分泌，所以二者也被当作心衰的最重要标志物。只要BNP和NT-proBNP升高到一定程度，就可以认定有心衰的发生。而且含量越高，心衰越重；含量下降，就可以认定心衰缓解。
血肌酐是肾衰的标志物，肾衰发生后，血肌酐也升高，而且血肌酐越高，肾衰越严重，血肌酐下降，肾衰缓解。
但是，血肌酐是对人体有害的物质，而BNP是对人体有益的物质，对心衰、肾衰都有治疗作用，为什么BNP越高，反而心衰越严重呢？
这是因为，心衰失代偿期，BNP分泌虽然增加，但与肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统过度应激产生的血管紧张素II、肾上腺素、醛固酮、内皮素、加压素反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的疾病进展，图3。
而增加内源性或者外源性的BNP浓度，发挥其生理活性作用，对抗过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统来治疗心力衰竭和肾衰。
二、如何增加BNP浓度而发挥治疗作用
有两个途径可以增加BNP浓度，一是增加内源性BNP，一是增加外源性的BNP浓度。
1、外源性途径
补充人工合成的BNP，以增强利钠肽系统的活性，目前临床使用的新活素就是重组BNP。
2、内源性途径
上述提到了利钠肽系统的C受体，ANP、BNP、CNP三者与C受体结合后就被降解失活，这是利钠肽灭活的主要途径。此外，还有一个酶，叫脑啡肽酶，可以降解利钠肽，这是利钠肽灭活的次要途径。
如果抑制脑啡肽酶的作用，则利钠肽不被降解，就能够持续保持活性。这就是增加BNP浓度的内源性途径。
新上市的药诺欣妥就是通过这个途径发挥治疗心衰、肾衰的作用。
诺欣妥有两种成分组成：沙库巴曲和缬沙坦，其中沙库巴曲抑制脑啡肽酶，增加利钠肽系统的活性；缬沙坦抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，二者结合优势互补、珠联璧合、相得益彰，图4。
一项有47个国家985个研究中心参与的大型临床研究PARADIGM-HF研究发现，与依那普利治疗相比，诺欣妥可以使心衰患者心血管死亡或心衰住院风险降低20%、心血管死亡风险降低20%、心衰住院风险降低21%，图5。
此外，与依那普利相比，诺欣妥还显著延缓肾功能下降率23.5%，而且肾功能越差，获益越明显，图6。
值得注意的是，该研究的对照药不是安慰剂，而是已被证实具有心、肾保护作用的普利类降压药依那普利。与依那普利相比，诺欣妥对心脏和肾脏的保护作用要更胜一筹。
不仅对检验指标有改善，对心衰患者的临床症状也有明显的改善作用。治疗8个月后，患者的生活状态比如步行或做家务、亲密甚至性关系等，诺欣妥与依那普利相比都显著改善，大大提高了患者的生活质量，图7。
另一项台湾开展的真实世界研究发现，与心衰标准治疗相比，对合并有轻、中度肾衰的心衰患者，诺欣妥可使心血管死亡或因心力衰竭住院等主要终点事件降低14%，图8。
另有几个大型临床研究也都证实，诺欣妥兼有心、肾保护作用，对心衰合并肾衰具有很好的治疗作用。
三、诺欣妥的研发历程及其安全性
既然沙库巴曲能提高内源性BNP的含量，激活利钠肽系统，为何还要联合缬沙坦呢？
一个新药的研发并不是一蹴而就的，大多经历了一个漫长的过程。
最初研究人员用脑啡肽酶抑制剂坎沙曲观察，未发现临床疗效；
后来研究人员发现，脑啡肽酶抑制剂奥马曲拉与普利类合剂显示出临床疗效，但因其比较严重的安全性问题而被放弃；
再后来研究人员发现，脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲与沙坦类降压药缬沙坦合剂对心衰患者带来获益，同时又没有明显的安全性问题，于是被批准上市，这就是诺欣妥。
降压、心衰治疗药物最常见的不良反应是低血压、血肌酐升高等肾脏相关不良事件和高钾血症等，研究发现，这些不良事件的发生率诺欣妥都显著低于依那普利，图9。
依那普利上市20余年，其安全性已经被证实，诺欣妥的安全性因此不用担心。
对肾小球的血液灌注而言，普利类降压药和沙坦类降压药扩张出球小动脉的作用明显强于扩张入球小动脉的作用，导致肾小球血液灌注失衡，可能发生血肌酐升高和血钾升高的现象，这个安全隐患也限制了两类降压药的使用。
诺欣妥中的沙库巴曲能够扩张入球小动脉，在与缬沙坦的共同作用下，使肾小球的血液灌注达到平衡，图10。
这是诺欣妥安全性好的主要机制。
在大量研究数据的支撑下，2016年欧洲心衰治疗指南、2017 美国心衰治疗指南及我国的心衰治疗指南都目前推荐诺欣妥作为心衰治疗的一线药物，而且推荐等级是I类推荐。
世界最权威的心血管专家之一Braunwald教授评论说：“在过去的半个世纪，心血管疾病(CVD)预防、诊断和管理进步明显，发达国家CVD死亡降低了2/3，急性冠脉综合征(ACS)、瓣膜和先天性心脏病、高血压、心律失常的病死率都显著降低。只有心衰领域是个例外。”
而诺欣妥的上市，为心衰尤其是合并肾衰的治疗树立了一座里程碑。
致敬原研药！