【衡道丨干货】套细胞淋巴瘤病理诊断基础（下）
如果有一天，病理工作者们举行「一个比划一个猜」、「你画我猜」之类的游戏。「套细胞淋巴瘤」应该是最好猜的，你只要提示「Cyclin D1」即可，对方猜中答案的概率高达90%。
套细胞淋巴瘤有哪些临床和病理特点？为什么说套细胞淋巴瘤具有「两面性」？Cyclin D1阳性的一定是套细胞淋巴瘤吗？这些问题的答案将在文中揭晓。
上篇详见（【衡道丨干货】套细胞淋巴瘤病理诊断基础（上））
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特殊类型
1、母细胞样套细胞淋巴瘤（Blastoid MCL）
临床：
属于MCL的侵袭性亚型之一；
约占MCL的10%-20%；
临床表现与经典MCL相似；
对治疗反应差，通常不能获得完全缓解。
病理：
肿瘤由中等大小淋巴细胞组成，形态较单一；
肿瘤细胞似淋巴母细胞；
肿瘤细胞核圆形，胞浆稀少；
肿瘤细胞核染色质精细、分散；
可见核仁；
核分裂像通常>2-3个/HPF；
可见组织细胞，有时可见星空现象。
免疫：
不表达TdT；
Ki-67指数较高。
鉴别：
需要鉴别淋巴母细胞性淋巴瘤，其形态与母细胞样MCL相似，但核分裂计数更高，患者年龄更小，表达TdT，不表达Cyclin D1。
图12：母细胞样MCL，肿瘤细胞体积增大，细胞核染色质呈中心母或免疫母细胞样，核分裂像增多（图片来自Chi Young Ok, M.D.）
图13：母细胞样MCL，肿瘤细胞体积增大，细胞核染色质呈中心母或免疫母细胞样，核分裂像增多（图片来自Chi Young Ok, M.D.）
2、多形性套细胞淋巴瘤（Pleomorphic MCL）
肿瘤细胞形态具有异质性；
肿瘤细胞体积较大；
肿瘤细胞核呈卵圆形或不规则型；
肿瘤细胞核染色质精细分散，中度浓缩；
核仁通常很小；
肿瘤细胞胞质较少；
可能有散在的巨大奇异细胞；
核分裂指数高；
临床侵袭性强，预后差；
需要鉴别大细胞淋巴瘤。
图14：多形性MCL（图片来自Chi Young Ok, M.D.）
图15：多形性MCL，肿瘤细胞体积较大，细胞核大小不一，形态不规则（图片来自Chi Young Ok, M.D.）
3、原位套细胞肿瘤（In situ mantle cell neoplasia，isMCN）
临床：
罕见，通常为偶然发现；
中位年龄65-66岁；
常见于淋巴结，也可发生在结外；
临床呈惰性生长；
罕见进展为显性套细胞淋巴瘤。
病理：
通常发生在淋巴组织增生基础上；
淋巴结结构保留；
淋巴滤泡增生，套区正常或轻度增宽；
单个或多个滤泡套区内层出现Cyclin D1阳性B细胞；
这些细胞通常仅局限于套区内侧；
受累的套区可能增厚或不增厚；
通常不累及滤泡间区；
免疫：
需要用免疫组化鉴别滤泡反应性增生；
大多数原位病变表达SOX11。
图16：原位套细胞肿瘤，淋巴结结构完整，似反应性淋巴结（图片来自参考文献2）
图17：原位套细胞肿瘤，部分滤泡可见Cyclin D1阳性细胞，主要集中在套区内侧（图片来自参考文献2）
4、非结内白血病性套细胞淋巴瘤（Leukemic Non-nodal Mantle Cell Lymphoma）
临床：
好发于中老年人；
男性较多见；
肿瘤累及外周血、骨髓，伴或不伴脾脏受累
一般不累及淋巴结；
临床症状不明显；
惰性病程，可长期持续而无需治疗。
病理：
常表现为小细胞形态；
染色质聚集，类似于小淋巴细胞。
免疫：
Cyclin D1可能阳性；
SOX11常阴性；
表达CD200；
约三分之一CD5阴性。
分子：
具有t（11；14）（q13；q32）易位。
鉴别：
需要鉴别CLL等。
图18：肿瘤细胞在骨髓内弥漫浸润性生长（图片来自Nicholas Nowacki, M.D.）
图19：肿瘤细胞核圆形或不规则型（图片来自Nicholas Nowacki, M.D.）
5、Cyclin D1阴性的套细胞淋巴瘤（Cyclin D1-Negative Mantle Cell Lymphoma）
非常罕见；
其临床表现、形态与传统MCL难以区分；
缺乏t（11；14）（q13；q32）易位
Cyclin D1阴性；
Cyclin D2或Cyclin D3阳性；
SOX11通常阳性；
p27阴性；
当Cyclin D1和SOX11均阴性时，须考虑其他小B细胞淋巴瘤。
鉴别诊断
良性反应性病变
反应性淋巴结可出现套区增生，但通常患者较年轻，淋巴结结构保留，核形规则，不表达CD5和Cyclin D1；
MCL通常年龄较大，淋巴结结构被破坏，核不规则，表达CD5和Cyclin D1。
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）
少数CLL/SLL细胞核形不规则，类似MCL，并且也可能表现出滤泡间生长模式；
Cyclin D1和SOX11的表达有助于MCL的诊断；
CLL/SLL中LEF1和CD200通常阳性，MCL中LEF1和CD200通常阴性。
滤泡性淋巴瘤（FL）
结节性MCL需要鉴别结节性FL，弥漫性MCL需要鉴别弥漫性FL；
提示为MCL的特征：细胞形态单一，缺乏中心母细胞，表达CD5、Cyclin D1、SOX11，不表达CD10和BCL6；
提示为FL的特征：含有少量中心母细胞，具有滤泡中心细胞表型，即表达CD10，BCL2，和BCL6。
MALT淋巴瘤
MALT淋巴瘤累及胃肠道时，常表现为炎症，息肉不明显；
大多数MALT患者诊断时是I期，少数播散至区域淋巴结；
MALT肿瘤细胞与上皮成分关系密切。
边缘区淋巴瘤（MZL）
一些MCL的肿瘤细胞可能伴有边缘区细胞样形态；
提示MCL的免疫组化CD5、Cyclin D1、SOX11；
MZL常伴有浆细胞分化，在MCL少见。
弥漫性大B细胞淋巴瘤
提示多形性MCL的特征：核轮廓不规则，染色质精细分散，核大、核仁小不成比例；
提示多形性MCL的免疫：表达CD5、Cyclin D1、SOX11；
提示多形性MCL的分子：具有t（11；14）易位；
备注：小部分弥漫大B可表达CD5，1%的弥漫性大B可表达Cyclin D1。
诊断小结
1、套细胞淋巴瘤MCL的诊断主要依据典型的组织形态学特征、B细胞免疫组化Cyclin D1核内阳性和（或）t（11；14）（q13；q34）异常。
2、如因各种原因无法进行组织学检查，而肿瘤细胞免疫表型符合典型MCL、常规染色体核型分析或FISH检出t（11；14）（q13；q32）异常亦可诊断MCL。
3、如果组织形态学特征符合典型MCL表现，但Cyclin D1和t（11；14）（q13；q32）均阴性，则应该加做SOX11，如果SOX11阳性，在两位有经验的病理学家一致同意的情况下亦可诊断MCL。
参考资料：
1.《WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues》
2.《Hematopathology, Second Edition》
3.《Diagnostic Histopathology of Tumors, Fifth Edition》
4.Vogt N , Dai B , Erdmann T , et al. The molecular pathogenesis of mantle cell lymphoma[J]. Leukemia & Lymphoma, 2016:1-8.
5.《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》
6.《淋巴瘤病理诊断图谱》