肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝癌类型，致死率高，发病率和死亡率不断上升，其中半数以上病例在中国。病毒性肝炎、酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎都会导致HCC。目前HCC的靶向疗法疗效较差。近来，有大量研究聚焦肝肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），希望通过对TME进行干预来抑制HCC的发展。“Senotherapy”是一种使用小分子药物靶向衰老细胞或不再经历细胞分裂的细胞的疗法，由中山大学李博教授和宾夕法尼亚大学Celeste Simon教授领导的一项新研究显示，这种疗法抑制了在动物模型中肝肿瘤的发展。研究成果于5月4日发表在Nature Cell Biology上。Simon教授说：“这是一种之前从未尝试过的肝癌疗法，在我们的模型中，即使是晚期肝癌，senolytic疗法也能大幅降低疾病负担。”科学家们先前已发现，人类肝细胞中果糖-1,6-二磷酸酶1（fructose 1,6-bisphosphatase 1, FBP1）的缺失会显著促进肿瘤的生长。FBP1表达水平在1期肿瘤中下降，并随着疾病的进展进一步降低。在这项研究中，研究人员使用RNA测序数据确定了FBP1在肝细胞癌中普遍低表达。肝细胞中FBP1的缺失会激活邻近的肝星状细胞（占肝脏质量的10％），进而导致纤维化（组织瘢痕形成）和星状细胞的衰老，这两种变化都会促进肿瘤的生长。这项新研究发现，抗衰老类药物senolytics可以选择性靶向衰老的星状细胞，抑制由肝细胞特异性FBP1缺失驱动的肿瘤发展。Senolytics包括达沙替尼、槲皮素等药物，其中的navitoclax也具有抗肿瘤作用，已经在针对其他疾病（如血液恶性肿瘤）开展临床研究。Senolytic治疗可限制肝星状细胞衰老和FBP1缺失驱动的肿瘤发展（图片来源：Nature Cell Biology）利用基因工程敲除FBP1的小鼠模型，研究人员还发现，在致癌物介导、饮食性和其他类型的肝细胞癌中，疾病进展更快、肿瘤负担大幅提升。FBP1缺失促进小鼠肝肿瘤的发展（图片来源：Nature Cell Biology）总结来说，这项研究提供了证据证明肝细胞中的FBP1缺失会通过影响肿瘤微环境中的其它细胞促进肿瘤生长。研究同时也揭示了senolytics在临床应用上具有巨大的肝癌治疗潜力。“肝癌是一种凶狠的疾病，在发展超过一定阶段后，可用的治疗方法极其有限。Senotherapy疗法的独特之处在于，它靶向肝肿瘤环境中的其他细胞而不是癌细胞本身。” Simon教授说。下一步，他们将在临床试验中测试这种治疗方法。[1] Fuming Li et al. FBP1 loss disrupts liver metabolism and promotes tumorigenesis through a hepatic stellate cell senescence secretome. Nature Cell Biology (2020)1# New liver cancer research targets non-cancer cells to blunt tumor growth（来源：Medical press）
