华人学者顾臻团队突破成果：智能i-胰岛素，有效防范低血糖 | PNAS
领域：糖尿病
杂志：PNAS
亮点：
1）UCLA顾臻教授团队研发了一款名为“i-胰岛素”的新型胰岛素，动物模型研究显示，“i-胰岛素”可有效防范低血糖风险；
2）接下来，研究团队将继续开发i-胰岛素，制成更方便使用的微针贴片或口服胶囊；
3）除这项新成果外，顾臻教授团队先前研发的“智能胰岛素贴片”目前正在进行临床试验申请，这些成果有望革新胰岛素治疗方案。
糖尿病已成为全球最严重的公共卫生问题之一，患者数量超过4亿。对于1型和部分2型糖尿病患者而言，长期注射胰岛素并配合血糖监控是必须的治疗手段。然而，这不仅会给患者带来极大的痛苦，还可能会导致低血糖、癫痫、昏迷等并发症，严重地可能还会导致死亡。
图片来源：PNAS
5月16日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）顾臻教授团队在PNAS杂志上[1]发表了一项突破性成果。科学家们研发了一款名为“i-胰岛素”的新型胰岛素，注入体内后可与细胞结合，并随血糖变化智能控释。动物模型研究显示，“i-胰岛素”可有效防范低血糖风险。
在身体内，胰岛素就像一把 “钥匙”，用于打开葡萄糖进入细胞的大门。当胰岛素与细胞表面的胰岛素受体结合后，便可激活细胞内一种叫做葡萄糖转运蛋白的分子往细胞膜上输送。当该分子来到细胞表面后，它就能够将血液中的葡萄糖搬入细胞内。
新合成的i-胰岛素在普通胰岛素的基础上，还连有一个可以将葡萄糖转运蛋白“堵住”的小分子。该小分子是一种葡糖糖转运蛋白抑制剂：它并不会阻止所有的葡萄糖进入细胞内，也不会一直抑制那些结合了i-胰岛素的葡萄糖转运蛋白的功能。巧妙的是，该抑制剂能动态地与部分葡萄糖转运蛋白结合，而结合的程度受i-胰岛素和血糖浓度的共同调节。
i-胰岛素作用机理示意图（图片来源：PNAS）
“胰岛素让葡萄糖进入细胞，但是有了这个抑制剂，i-胰岛素可以在血糖恢复正常后，阻止过多的糖进入细胞内。通过这样的调控方式，血糖就更容易维持在正常水平，从而减小发生低血糖的风险。” 顾臻教授解释道。
两次连续注射对小鼠血糖水平的影响（图片来源：PNAS）
UCLA的科研团队在1型糖尿病小鼠上对i-胰岛素进行了检验。一针皮下注射的i-胰岛素可以保持小鼠血糖处于正常水平长达10小时以上。更重要的是，若在注射第一针后的3小时注射第二针，在不发生低血糖的同时，可进一步延长血糖处于正常水平的时间。
红细胞含有红色荧光染料标记的i -胰岛素（图片来源：Zhen Gu Lab/UCLA Engineering）
参与该研究的北卡大学教堂山分校糖尿病研究中心主任John Buse教授表示，接下来，团队需要在动物身上对修饰过的i-胰岛素的生物相容性进行系统性的研究，然后考虑是否进行临床试验。如果这类药物取得成功，将是胰岛素治疗史上激动人心的进展之一。
顾臻教授（右）与第一作者王金强博士（左）
顾臻教授长期致力于智能递药体系的创新研发，并在糖尿病治疗领域取得了大量的创新成果。团队2015年开发的“智能胰岛素贴片”[2] 将血糖监测与胰岛素注射巧妙融为一体，同年入选了《科学》杂志“2015年十大科技图片”（Top 10 images of 2015）。目前，该“智能胰岛素贴片” 正在进行临床试验申请。
2017年，在Nature Chemical Biology杂志上发表的论文[3]中，顾臻教授团队开发出了一种在血糖水平升高时能够自动释放胰岛素到血液中的人造β细胞（artificial beta cells，AβCs）。研究证实，单次注射AβCs使糖尿病小鼠血糖水平快速恢复正常，并保持了5天。研究团队希望进一步开发出能够用于递送这些细胞到体内的皮肤贴片。
顾臻教授指出，此次最新研发的i-胰岛素也有可能制成透皮微针贴片或口服胶囊。该突破性成果目前正在进行临床前评估，有望革新胰岛素治疗方案。
相关论文：
[1] Jinqiang Wang et al. Glucose transporter inhibitor-conjugated insulin mitigates hypoglycemia. PNAS (2019).
[2] Jicheng Yu et al. Microneedle-arraypatches loaded with hypoxia-sensitive vesicles provide fast glucose-responsive insulin delivery.PNAS(2015).
[3] Zhaowei Chen et al. Synthetic betacells for fusion-mediated dynamic insulin secretion. Nature Chemical Biology(2017).
参考资料：
1# 'Smart' insulin could prevent hypoglycemia during diabetes treatment
2#单次注射控制血糖5天！华人科学家顾臻糖尿病治疗又出新成果