二甲双胍，真神了！既能抗癌，又能逆转衰老，还能促进大脑修复……
昨日，Pro报道了二甲双胍联合EGFR抑制剂让肺癌患者生存期接近翻倍的一项前瞻性Ⅱ期试验结果。该数据于9月5日发表在JAMA Oncology 杂志上[1]。事实上，在同一天，Nature杂志也报道了二甲双胍抗衰老的积极进展。
一项小型临床试验首次表明[2]，“二甲双胍+脱氢表雄酮（DHEA）+生长激素”这三种药物的组合似乎逆转了人的生物学年龄。在为期一年的时间里，9名健康参与者的生物学年龄平均减轻了2.5岁。参与者的免疫系统也显示出了恢复活力的迹象。
依赖于人体表观基因组的“表观遗传时钟”(epigenetic clock) 在该研究中被用于测量一个人的生物学年龄。加州大学洛杉矶分校参与该试验的遗传学家Steve Horvath是研究“表观遗传时钟”的先驱（表观基因组包括标记DNA的甲基等化学修饰，这些化学修饰的模式会随着生命过程而改变，从而显示出一个人的生物学年龄）。
试验中，Steve Horvath等最初主要是想测试是否生长激素能够被安全地用于人类，以恢复胸腺中的组织。
对免疫功能至关重要的胸腺在青春期之后会开始缩小，并逐渐被脂肪堵塞。之前，来自动物模型和一些人类研究的证据表明，生长激素可刺激胸腺的再生，但遗憾的是，这种激素也可能促进糖尿病。因此，在该研究中，Steve Horvath等加入了二甲双胍和脱氢表雄酮（DHEA）这两种被广泛使用的抗糖尿病药物，从而形成了一种包含3种药物的鸡尾酒疗法。
这项名为TRIIM的试验于2015年5月被美国FDA批准，几个月后在斯坦福医学中心开始，测试了9名年龄在51岁至65岁之间的白人男性。科学家们在治疗期间从参与者身上提取血液样本。
基于定量MRI的再生结果（图片来源：Aging Cell）
分析结果显示，经“二甲双胍+脱氢表雄酮（DHEA）+生长激素”鸡尾酒疗法治疗的每位参与者血细胞计数都恢复到更年轻的水平。磁共振成像（MRI）也显示，有7名参与者胸腺中积累的脂肪被再生的胸腺组织取代了。此外，利用四种不同的表观遗传时钟来评估每个参与者的生物学年龄发现，在不同的分析中，每名参与者的生物学年龄均得到了显著逆转。更重要的是，在试验停止6个月后，有6名参与者身上这种逆转效应依然存在。
这些结果让试验的发起者们感到惊讶，但他们强调，这个发现只是初步的，因为试验规模较小，且不包括对照组。尽管如此，赫瑞瓦特大学的癌症免疫学家Sam Palmer对这一发现仍感到兴奋，他认为，血液中免疫细胞的扩增不管对传染病，还是癌症和衰老，都有巨大的影响。
图片来源：Science Advances
除了在抗癌、抗衰老方面取得了激动人心的临床数据，9月11日最新发表在Science Advances上的一项研究[3]还证实，二甲双胍可促进成年雌性大脑的修复。
先前有研究曾证实，二甲双胍能够通过“激活大脑中的干细胞”诱导新生中风小鼠的大脑修复，并改善运动功能（干细胞能够自我更新，产生不同类型的脑细胞，取代那些因损伤而死亡的脑细胞）。由于早期的脑损伤会导致终生的认知问题，因此，科学家们想知道二甲双胍是否也能促进认知恢复。
在这项新研究中，多伦多大学的Cindi Morshead教授领导的团队诱导新生小鼠形成中风，之后每天用二甲双胍对小鼠进行治疗，最后让这些小鼠接受测试以衡量其学习和记忆能力。
雌二醇与二甲双胍诱导的神经干细胞池扩增有关（图片来源：Science Advances）
睾酮抑制二甲双胍诱导的干细胞池扩增（图片来源：Science Advances）
令研究人员高兴和意外的是，二甲双胍能够激活大脑中的神经干细胞，促进认知恢复，但它只在成年雌性中有效。进一步观察发现，二甲双胍选择性地激活了成年雌性的神经干细胞，而对雄性则没有影响。这是由于雌性性激素雌二醇在某种程度上增强了干细胞对二甲双胍的响应能力。相反，雄性激素睾酮似乎抑制这一过程。当雌性小鼠卵巢被摘除并且缺乏雌性激素后，其神经干细胞则不再响应二甲双胍治疗。
据悉，将二甲双胍作为大脑修复药物的人体试验正在进行中，试验对象是遭受脑损伤的儿童。Morshead教授表示，尽管目前由于入组的患者数量太少而无法检测出任何性别影响，但他们计划增加患者人数，以调查是否性别真的能影响二甲双胍的治疗结果。期待神药在这一新治疗领域的进一步数据。
小结
药物：二甲双胍
相关论文：
[1] Oscar Arrieta, et al. Effect of Metformin Plus Tyrosine Kinase Inhibitors Compared With Tyrosine Kinase Inhibitors Alone in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Lung Adenocarcinoma: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology (2019)
[2] Gregory M. Fahy et al. Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans. Aging Cell(2019).
[3] Rebecca M. Ruddy et al. Age- andsex-dependent effects of metformin on neural precursor cells and cognitive recovery in a model of neonatal stroke. Science Advances(2019).
参考资料：
1# First hint that body’s ‘biological age’can be reversed
2# A diabetes drug promotes brain repair—butit only works in females
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒
新机制
PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关
流行病学
点亮“在看”，好文相伴