可治性罕见病—成骨不全症

一、疾病慨述

成骨不全(osteogenesis imperfecta，OI)又称脆骨病，是一种遗传性代谢性骨病，群体发病率为1/25 000～1/15 000^[1,2]，我国没有确切的发病率。成骨不全的发生主要是由于形成I型胶原的2种肽链之一的编码基因发生突变而引起，近年发现参与I型胶原纤维的翻译后修饰、分泌及维持胶原稳定的基因突变均可导致成骨不全^[3]。

二、临床特征

临床表现以骨脆性增加，结缔组织异常为特点。主要表现包括蓝巩膜、骨质疏松、易骨折、皮肤松弛、肌腱和韧带松弛、牙质生成不良（包括牙畸形，不齐，呈琥珀色或乳灰色）、耳硬化导致耳聋等。病情的严重程度，个体差异极大，轻重不等，严重者出现颅骨骨折、脑干受压、心肺功能衰竭，甚至死亡。有的在宫内或出生时即发病，围生期死亡，也有一生都无明显症状。一旦骨折发生，患者的生理和心理都会十分痛苦，严重影响生活质量，给家人和社会都带来沉重的负担^[4]。

根据临床和遗传特征，目前国内外将该病分为8种类型，其中I～Ⅳ型是由Sillence等最初在1978年提出，以I型最轻，发生率也最高；Ⅱ型最为严重，通常在胎儿期死亡^[5]。成骨不全的表型变异范围很广，近年将原来成骨不全的Ⅳ型按骨结构和组织学分为Ⅳ、V、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ4种亚型（见表1）。Glorieux分别在2000年和2002年描述了V型和Ⅵ型的临床特征^[6，7]。Ⅶ型最初由Ward等报道，呈隐性遗传方式^[8]。2007年，Cabral等建议将LEPRE1突变者列为Ⅷ型^[9]。近期，有文献根据不同致病基因，已将OI分到15型之多^[10]（见表2）。

三、诊断

目前主要依据临床表现和X线表现来诊断。较公认的临床诊断依据是：①骨质疏松且骨脆性增加；②蓝色巩膜；③牙质生成不良；④早熟性耳硬化。上述临床表现中2项阳性，尤其前2项，即可诊断，结合X线也有助于诊断^[11]。基因诊断是确诊成骨不全的《金标准》，但由于费用较贵，未在临床广泛使用。研究表明，90%以上的成骨不全患者是因为编码ǀ型胶原α₁链基因（COL1A1）和ǀ型胶原α₂链基因（COL1A2）基因突变所致^[12]。迄今为止，国际上共发现19个基因的突变可导致OI，其中包括COL1A1、COL1A2、BMP1、CREB3L1、CRTAP、FKBP10、IFITM5、LEPRE1、PLS3、PLOD2、PPIB、SERPINF1、SERPINH1、SP7、TMEM38B、WNT1、P4HB、SEC24D和SPARC基因（http：//www.le.ac.uk/genetics/collagen/index.html）,而国内，近年发现的成骨不全基因主要有COL1A1、COL1A2、LEPRE1、IFITM5、FKBP10和TMEM38B^[13~19]。

四、鉴别诊断

1．骨软化和佝偻病

无骨脆性增高和易骨折，无蓝色巩膜，其矿化前沿带模糊呈毛刷状或杯口状，骺软骨盘增宽。有骨痛、无力、行走困难、走路鸭步等临床表现。x线特征性表现：脊柱双凹畸形、椎间盘增宽，骨盆入口呈三角形或心形，可见假骨折或者骨折。血Ca、P、ALP等检查可有不同表现，如血Ca一般正常，P可以低、ALP高。

2．软骨发育不全

软骨发育不全是一种全身对称性软骨发育障碍，主要表现为四肢粗短，但躯干近似正常。在胎儿期，软骨发育不全和成骨不全的胎儿都有肢体短小，但成骨不全胎儿骨密度减低，皮质变薄，极易骨折及骨折造成胸廓畸形，而软骨发育不全则一般无骨折。

3．骨纤维结构发育不良

无蓝色巩膜、牙质形成不全等表现。骨骼损害为局部疼痛、畸形或骨折。可为单骨型或多骨型。极少数伴有皮肤色素沉着，即咖啡斑。x线病灶常见于长骨的干骺端及骨干，病灶区呈毛玻璃样透亮区，可为多房性结构，边缘平整或呈扇壳样改变。若颅面骨受累，可出现骨性狮面。

4．骨肉瘤

成骨不全V型患者骨折后可出现大量骨痂，类似骨肉瘤，但多为良性。必要时可行骨活检鉴别。

5．关节活动过度综合征

关节松弛和活动过度是成骨不全的典型特征之一，需与引起这一症状的其他胶原缺陷性疾病相鉴别，如良性关节活动过度综合征、Morquio综合征、Ehlers-Danlos综合征、Marfan综合征、Larson综合征等。

五、治疗

成骨不全的治疗主要是预防骨折，严格保护患儿，一直到骨折趋势减少为止。骨骼矫形手术、康复治疗和温水浴等对症处理以恰当处理骨折防止骨骼畸形，并且最大限度恢复功能。药物治疗：在成骨不全的药物治疗领域，主要使用双膦酸盐类和重组人生长激素两大类。双膦酸盐类药物当前在成骨不全治疗中最具前途，此类药物具有特异的骨亲和力，吸收后沉积于骨，抑制破骨细胞的活性，提高骨强度。临床研究表明，双膦酸盐类药物可以减轻骨痛，增加骨密度，降低骨代谢指标，减少患者骨折再发率，提高患者生存质量^[20]。对于儿童的治疗，帕米膦酸钠剂量为1.5 mg/kg（单次最大剂量为60 mg），每3～4个月给药1次；伊班膦酸钠0.016～0.2 mg/kg，每3～4个月给药1次；唑来膦酸0.05 mg/kg，每半年静脉输注1次治疗；阿仑膦酸钠剂量：0.5 mg/kg／天口服^[21]。

生长不足是成骨不全的临床特征之一。数十年前就已经提出生长激素作为一种可能的治疗药物应用于成骨不全。注射生长激素可产生迟钝的IGF -1样反应，对成骨不全有一定疗效，能促进胶原合成，增加钙含量，增加骨的纵向生长速度，不改变骨龄，减少骨折率^[4]。

近年，对于成人成骨不全，有研究发现促成骨药物小剂量重组人甲状旁腺激素（特立帕肽）20 μg每天皮下注射也是一种新的选择，尤其是对I型成骨不全更为有效，可以增加腰椎及髋部骨密度及椎体骨强度^[22.23]。

外科治疗：骨折及畸形矫正。手术可改进肢体畸形，改善生活质量。

康复治疗：成骨不全儿童应常规对患儿的力量和运动幅度作出评估，根据功能状况评估结果来制订康复治疗。康复方法包括水中行走等增强力量计划和有氧适应计划，以对抗地心引力。还可在专业医师的监督下，增加四肢肌力的锻炼。

基因治疗：当前，国外对成骨不全的基因治疗处于实验阶段，经反转录病毒转导的成骨不全骨髓间质细胞自体移植后，能在骨组织存活，并具有形成正常软骨和骨组织的能力，可明显改善骨质量，减少骨折，具有广阔的应用前景。2004年，Science杂志发表了一项非常有意义的研究，采用从成骨不全患者获得的间充质细胞，用带有正常基因片段的腺病毒载体取代I型胶原突变基因片段，进行干细胞自体移植，获得良好疗效，为将来能治愈成骨不全带来了曙光^[24]。

六、典型病例

患儿，女，7岁，来自江西，因“反复右股骨骨折8次”来本院骨质疏松和骨病专科就诊。患儿自3岁，走路时摔了一跤，发生右股骨干骨折，以后无明显外力，走路轻轻扭一下就发生右股骨干骨折。患儿自3岁到7岁共发生右股骨干上段或中段骨折共8次，均无明显外力。曾在当地医院多次骨科手术。父母非近亲结婚，足月顺产。母亲也有蓝巩膜、身材矮小，身高141,6 cm，13岁时从2m高处跳下，左上臂骨折一次，无脆性骨折史。父亲健康，无骨折史，身高与同龄人相当。患儿体检：身高112.8 cm，体重17.2 kg。神清，气平，检查合作。蓝巩膜，有牙质生成不良，无脊柱侧弯，无双耳听力下降（见图1）。右下肢弯曲畸形。实验室检查：血钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素均正常，血25 -羟维生素D为15 ng/mL，低于正常；I型胶原交联羧基末端肽β胶原交联片断(β- CTX)为1241 ng/L，高于正常范围；血常规、红细胞沉降率及肝肾功能均正常。X线摄片显示右股骨多发骨折（见图2），拟诊为成骨不全，对患儿及其父母进行COL1A1及COL1A2基因检测。

基因分析结果：应用PCR直接测序法检测患儿的COL1A1及COL1A2基因，显示患儿存在COL1A2基因外显子19上的错义突变c.1009G>A，p．Gly337Ser(杂合)，同时其母亲亦携带该突变基因（见图3）。

根据患儿的阳性家族史，典型的临床表现和COL1A2基因检测结果，确诊该患儿为成骨不全。其血钙磷正常，排除了骨软化和佝偻病；其反复脆性骨折史，也排除了软骨发育不全；其蓝巩膜及具有家族史，基本排除迟发性幼年骨质疏松症；其X线片也无骨纤维异样增生症的特征表现。

治疗及其转归：患儿自2013年来就诊后，每半年静滴伊班膦酸钠1 mg，治疗后骨折明显减少，近2年未再发生骨折。